秦朝御史张苍，精通历法，掌管着中央的档案、图书。后来他犯了罪，便逃回了家乡阳武县。秦末天下大乱，群雄并起，沛公刘邦攻城略地经过阳武。张苍前去投效刘邦，跟随他进攻南阳。
后来张苍犯法理应处斩，被扒开衣服伏在案板上，他身体肥白，又长又大。恰好王陵经过，惊叹张苍身材美好，于是向刘邦求情，赦免了张苍的死罪。
秦朝已灭，刘邦为汉王，攻伐诸侯，想吞并天下。陈余击败常山王张耳，张耳逃走，归顺了刘邦。刘邦任命张苍为常山太守，跟从韩信攻击赵国，张苍擒获了陈余。赵地已经平定，刘邦任命张苍为代国丞相，防备边境的敌寇。
不久，张苍当了赵国丞相，相继辅佐赵王张耳，张敖父子。不之后又再次当了代国丞相。后来燕王臧荼反叛，张苍跟从刘邦平叛，有功，之后被封为北平侯，食邑一千两百户。
张苍精通计算，刘邦让他计算天下财政赋税收支。当时萧何为相国，而张苍在秦朝时做过柱下史，熟悉天下图籍档案，并且精通历法，所以特地让张苍在相国府里办公，号称“计相”。
淮南王黥布反叛，刘邦立皇子刘长为淮南王，任命张苍为淮南国丞相。吕后死后，张苍升迁为御史大夫。诸吕作乱，太尉周勃，丞相陈平诛灭吕后三族。张苍与周勃，陈平等人迎立代王刘恒为帝。后来张苍当了丞相。
汉朝自建立起至汉文帝时，三公九卿都是军人出身，只有张苍能修正音律历法。秦朝以十月为一年中的开始，而刘邦十月到了咸阳灭秦，所以岁首依旧沿用秦朝时的。张苍推算五行的运行规律，认为汉朝是水德，应当依旧崇尚黑色。张苍又订正了音律，各种器物的标准。
张苍当了十几年丞相后，鲁人公孙臣上书说汉朝应当是土德，土德的征兆是有黄龙当现。皇帝下诏让张苍评议，张苍认为不是土德，于是就不再理会公孙臣的话。
此后，有黄龙在成纪出现，于是汉文帝诏命公孙臣为博士，起草土德的历法制度，更改年号。张苍由此失宠，自称年老多病，时常请假。后来张苍举荐的人贪污犯法，文帝为此责怪张苍，于是就罢免了丞相张苍。
张苍感激王陵救命之恩，他显贵以后，把王陵当作父亲一样侍候。王陵死后，张苍当了丞相，每到节假日，他先去看望王陵的夫人，献上美食，然后才敢回家。
张苍被罢免后，年老，口中牙齿都掉光了，以女子的乳汁为食，张苍妻妾有一百多，生过小孩的妻妾就不再宠幸，张苍活了一百多岁才死。
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