185年春，叛军已达数万人，进军汉故都长安。朝廷任征讨黄巾的名将皇甫嵩为左车骑将军，防御长安。但皇甫嵩初期无功，因宦官诽谤，上任四个月后于七月被免职。
凉州的持续叛乱使国库大损，朝廷不得不课税、征召劳力以应战。司徒崔烈建议放弃凉州。议郎傅燮则发表了一篇激动人心的演说，谴责崔烈，并强调凉州地处前线的重要性：“凉州官员失和，使整个凉州落入叛逆之手。崔烈身为宰相，不想着为国家想平定它的办法，却想割弃一方万里的土地，臣窃以为疑惑。如果让左衽的蛮夷占领此地，军力强盛并作乱，这将是天下最大的顾虑和社稷的深切忧患。……如果崔烈不知道这一点，他就太蠢了;如果他知道了还这么说，是不忠。”傅燮的说辞打动了汉灵帝，他拒绝了崔烈的建议。傅燮被任为汉阳太守，派往前线。
八月，司空张温被任为车骑将军以代皇甫嵩。新任破虏将军董卓、荡寇将军周慎等均在其帐下效力。张温所部十万余人马行至美阳扎营。边章和韩遂也率本部来美阳作战，双方胜负未分，张温一度未能取得优势。十一月，一颗流星坠入叛军营寨，叛军军心动摇。董卓趁机突袭，击溃叛军，迫使边、韩向西退入金城郡的榆中(今兰州附近)。
此战得胜后，张温兵分两路追击叛军：周慎率军三万攻榆中，董卓率军三万追击湟中义从胡。但周、董都战败了。周慎不顾部将孙坚切断敌军粮道的建议，结果自己的粮道反遭敌军切断，只得仓皇撤退;董卓在望垣被羌人包围，粮食耗尽。董卓在河上筑堤坝，作捕鱼虾状，却秘密率军渡河，得以逃脱。羌人想追击时，因被堤坝拦截的河水太深而无法渡河。此次进攻，诸将中只有董卓全军而还。
虽然美阳之战阻止了叛军向汉朝的心脏地带进军，因汉军进攻失败，叛军仍在黄河上游保有势力。渭河上游河谷成为双方争夺的地区。
地方势力试图恢复中央政权(186年—187年)约186年冬，叛首边章病亡，北宫伯玉、李文侯死于内讧。新任凉州刺史耿鄙认为可以从中取利，试图在没有来自其他地区的大军援助的情况下在凉州重建汉庭的统治。傅燮试图劝阻，称百姓并未习惯耿鄙这个长官、军队也没有时间建立士气，但耿鄙仍自行其是。
187年，耿鄙集结六郡军队攻地处西疆的陇西郡。先前因陇西郡太守李相如倒戈，陇西郡为韩遂军所占。但耿鄙任用贪官程球为治中，让士绅和百姓寒心。四月，军队开至陇西郡治狄道时，耿鄙军发生兵变，程球和耿鄙都被杀死。变兵在狄道人王国带领下加入叛军，合围陇西以东的汉阳。傅燮身为汉阳太守，善待百姓，远近敬重，叛军在和他作战时踌躇了。叛军数次试图说服他逃跑或投降，但尽管人力物力日益短缺，傅燮仍决心誓死守城。在一场孤注一掷的冲锋中，傅燮阵亡。
此事后，耿鄙下属军司马马腾率本部投韩遂，共推王国为帅，叛军一齐劫掠长安周边地区。他们也首次统治了整个凉州。张温因而因平叛失败被解职。
188年末，朝廷几乎放弃了收复凉州的希望，很大程度上让地方自守。但当王国率大军东进攻长安门户陈仓时，朝廷再度起用皇甫嵩以解除眼前的危机。皇甫嵩被任为左将军，带兵两万;董卓也有两万部属，协助皇甫嵩。当皇甫嵩、董卓到陈仓后，董卓敦促皇甫嵩立即解围。皇甫嵩却不同意，认为陈仓防御坚固，不易被攻克，他们只需要坐等王国军泄气。王国围城八十余日，毫无进展。
189年春，王国军疲劳了，放弃围城。王国军休息时，皇甫嵩下令追击。董卓据兵家“穷寇莫追(以免其死战)”的道理反对。皇甫嵩却驳回了，认为王国撤退不是有组织的，而是斗志全失的结果。皇甫嵩率本部进攻，留董卓殿后，取得大胜，斩首万余。董卓为此羞愤，从此滋生对皇甫嵩的怨恨。
陈仓之败后，王国被韩遂、马腾废黜，原信都令阎忠被推为凉州叛军的新头领。但阎忠不久去世，叛军内斗并最终分成三个集团：金城的韩遂集团，渭谷的马腾集团，枹罕(在今甘肃)的宋建集团。因为叛军的权力从起事的少数民族转移到本土汉人叛军手中，羌人和月氏人渐渐不再支持叛乱，此后也不再在此乱中起作用。
若非是189年都城洛阳的变故，凉州之乱在此时本可被平定。汉灵帝于189年5月13日驾崩后，大将军何进被杀，洛阳随之发生了战斗。乱中董卓率边兵进入洛阳并掌控朝廷，废汉少帝立汉献帝，自任相国。年末，全国爆发起事，在汉朝分裂的背景下，凉州之乱被归为边远地区的骚乱。
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