为亚历山大大帝效命
在前334年春天，塞琉古约是23岁的年轻人，他伴随亚历山大大帝远征亚洲。
在前327年后段准备入侵印度时，塞琉古已经当上马其顿军队中近卫步兵(即持盾卫队)的皇家团(agema)指挥官，这支部队也是日后银盾兵的前身。
当亚历山大准备要渡过希达斯皮斯河时(今杰赫勒姆河)，与亚历山大本人搭同艘船的有塞琉古、托勒密、利西马科斯和佩尔狄卡斯。
随后在与印度与印度波罗斯(Porus)的希达斯皮斯河战役中，塞琉古率领他所属的部队与其他步兵组成战线，一同对抗敌军的步兵和战象，然而没有记载塞琉古在战役中执行什么任务。塞琉古在远征中几乎没有独立率领分队作战，不像亚历山大其它将军如克拉特鲁斯、赫费斯提翁、培松、列昂纳托等人经常率领分队作战，因为塞琉古所指挥的皇家团是国王的步兵卫队，需要保卫国王平时和战时的安危，持盾卫队在印度马利亚人的战役和横渡格德罗西亚沙漠中都有良好表现。
塞琉古在远征中尽职的表现，在前324年春天的苏萨集体婚礼中，亚历山大把巴克特利亚贵族斯皮塔米尼斯的女儿阿帕玛许配给塞琉古，同时亚历山大自己迎娶大流士三世的女儿斯妲忒拉二世外，同时还娶了波斯阿尔塔薛西斯三世的小女儿帕瑞萨娣丝二世。
塞琉古相当爱他的妻子，在亚历山大大帝逝世后，当初大部分在苏萨婚礼中迎娶东方妻子的马其顿显贵纷纷抛弃她们，但塞琉古依旧与阿帕玛在一起。他们可能在结婚之后一或两年后生下长子安条克一世，之后还生了两个女儿分别叫做劳迪丝和阿帕玛。塞琉古和妻子阿帕玛关系相当良好，之后塞琉古登上国王后也没有再娶，直到晚年阿帕玛过世后才娶了第二任妻子斯特拉托妮可。
据阿利安记载，当亚历山大大帝乘船遨游巴比伦附近的湖沼时，一阵疾风把他的草帽和帽带吹走，亚历山大的帽带因此被吹到岸上的芦苇上，这时传说是塞琉古跳下水把帽带捡起，并担心把帽带沾湿，就把它缠在自己头上游了回来，因此并有人说这象征亚历山大把帝国给了塞琉古。但这故事中关于拾起帽带的人是谁众说纷纭，阿利安同时也叙说拾起帽带的人应该只是个普通的水手。
在亚历山大逝世前夕，亚历山大本人病状相当严重，甚至不太能说话了，塞琉古和其他战友相当无助，甚至向塞拉皮斯神庙祈求，愿神能治疗亚历山大的病。
佩尔狄卡斯的高级军官与第一次继业者战争
亚历山大大帝在没有指定继承人的状况下，于前323年六月的巴比伦去世。他的将军佩尔狄卡斯成为帝国摄政，而亚历山大同父异母且心智上有残缺的哥哥阿黑大由斯继任国王，即腓力三世。不久亚历山大大帝的遗腹子在出生后同样也被拥立为国王，并继承他父亲的名字，即亚历山大四世。
然而在巴比伦分封协议中，亚历山大的将军们对于这个庞大的帝国职位进行瓜分，此时塞琉古的位阶还称不上军中一等大员，无法如同托勒密分到埃及、利西马科斯分到色雷斯、安提柯分到弗里吉亚和安提帕特分到马其顿等一般可拥有自己的领地统管一方，像塞琉古这种二等位阶只能从摄政佩尔狄卡斯下担当职位，在这种状况下塞琉古被任命为皇家伙伴骑兵的指挥官，听命于帝国摄政佩尔狄卡斯。同时塞琉古也被授予辅政大臣(chiliarch)的职务，这职位是亚历山大所创，用来分担国王处理庞大帝国的一些事务，然而这职位掌管的权力很大，亚历山大病逝前夕是佩尔狄卡斯掌管。但佩尔狄卡斯已是摄政，是帝国的实际统治者，便授予这职位给塞琉古。
随着佩尔狄卡斯步步扩大他的权势，还企图与亚历山大大帝的妹妹克丽奥佩脱拉结婚来稳固自身地位，各继业者对佩尔狄卡斯产生猜忌且内心各怀鬼胎。当佩尔狄卡斯命人把亚历山大的遗体运回马其顿皇家陵墓安葬的途中，托勒密把遗体夺去并运到埃及，佩尔狄卡斯立即率领军队对托勒密进行讨伐，因此第一次继业者战争(前322年-前320年)爆发。
当佩尔狄卡斯进军至尼罗河三角洲的支流时，接连渡河失利，加上托勒密策动佩尔狄卡斯军中的培松、安提贞尼斯等人刺杀佩尔狄卡斯，结束了战事，而科尔奈利乌斯·奈波斯(Cornelius Nepos)提到塞琉古可能也参予这次密谋。
巴比伦总督
在佩尔狄卡斯死后，安提帕特为最有权势的人物，并成为帝国摄政。先前在第一次继业者战争中联合起来对抗佩尔狄卡斯的各将军们，再一次对亚历山大帝国领土进行分配，即前321年的特里帕拉迪苏斯分封协议。而此时聚集在特里帕拉迪苏斯的士兵鼓噪起来，计划谋杀他们的长官安提帕特，而塞琉古和安提柯前去处理这次事件避免惨剧发生。在特里帕拉迪苏斯分封协议中，塞琉古因背离佩尔狄卡斯而得到了奖赏，可能在安提柯的提议下，塞琉古获得富饶的巴比伦总督职位，巴比伦是帝国最富有的行省之一，然而他的驻军实力相当微薄，很可能安提帕特把东方行省的军力减弱些，以确保那里的单一总督实力无法超过其它人。另外同样在埃及背叛佩尔狄卡斯的安提贞尼斯也被任命为苏萨总督。
先前在亚历山大大帝逝世时，佩拉的阿昌是巴比伦总督。在佩尔狄卡斯时期，佩尔狄卡斯可能怀疑阿昌与托勒密有所勾结，因此佩尔狄卡斯在远征托勒密时派遣多喀摩斯(Docimus)率领一小支部队接替阿昌的职位。阿昌与多喀摩斯随后发生战斗，最终以阿昌败亡结束。尽管塞琉古在佩尔狄卡斯死后获得巴比伦总督的职称，但这只不过是名义上，而非实质上的总督。多喀摩斯不太可能轻易交出领地，虽然没有西方史料记载这个始末，但据《巴比伦编年史》透露在前320年10或11月间，在巴比伦城内或附近有一些重要建筑物被焚毁，而特里帕拉迪苏斯会议结束在前320年的夏天，很可能塞琉古之后率军来夺取他的领地，然而最终多喀摩斯可能逃走了，因为他在之后还于历史中出现。
不久之后，帝国于前318年再度陷入动荡。在帝国东部野心勃勃的米底亚总督培松进攻邻近帕提亚行省，并杀了当地总督腓力，并任命培松的兄弟欧德摩斯为帕提亚的新总督，这举造成其他帝国东方总督准备联合起来对付培松。而帝国西部安提柯和欧迈尼斯之间的战争执续进行，欧迈尼斯是先前站在佩尔狄卡斯阵营，在佩尔狄卡斯去世后，许多佩尔狄卡斯的部下都纷纷加入欧迈尼斯，包含先前的巴比伦总督多喀摩斯，而安提柯受命负责消灭这些余党。另一方面，目前塞琉古面临的困难是巴比伦当地问题，当地住民曾经在阿昌与多喀摩斯战争期间支持多喀摩斯，对现在新任总督塞琉古忠诚不足，加上当地祭司拥有很大的影响力，而巴比伦又有不少的马其顿和希腊老兵，他们都曾经是亚历山大的军队，这时候这些老兵都相当自大且不驯，因此塞琉古必须花一些时间处理这些问题，像是用金钱和礼物来对祭司们示好等等。
第二次继业者战争
在前319年帝国摄政安提帕特去世后，米底亚总督培松开始扩大他的势力，培松可能组建一支超过20,000名的大军，并夺取了帕提亚行省。东部的总督们在波斯总督朴塞斯塔斯领导下聚集起来，率领军队朝培松进攻。并在帕提亚击败培松军，迫使培松退回米底亚，然反培松联合军并没有继续追击，而是返回苏锡安那(Susiana)。
此时在帝国西部安提柯和欧迈尼斯之间的战场逐渐往东部转移，当欧迈尼斯和他的军队到达奇里乞亚后，苏萨总督兼任银盾兵统帅安提贞尼斯奉新任帝国摄政波利伯孔之命加入欧迈尼斯军，并在安提柯到达前往帝国东部撤退。塞琉古对目前的情势很难抉择，欧迈尼斯军此时于巴比伦北方往东撤离，安提柯率领相当庞大的军队在后追赶，而遭受重击的培松在米底亚，反培松联合军停留在东方的苏锡安那。
最后塞琉古决定在站在安提柯方，前317年秋季或冬季失去大部分军队的培松来到巴比伦，但塞琉古手头上的部队也不多，前316年欧迈尼斯决定入侵塞琉古的领地前往苏萨与反培松联合军会合，在那里东部行省的总督们已经承认皇家的命令，决定与反叛的安提柯开战。当欧迈尼斯率领他的军队进军距巴比伦城300斯泰德(约5700米)远的地点，企图在那里渡过底格里斯河。塞琉古也展开反制来阻止欧迈尼斯军，他派遣两艘三列桨座战船和一些小船去防御河道，并向安提柯通报尽速来援，因为塞琉古军力不够的关系，这些措施没什么效果。塞琉古甚至还掘开底格里斯河的堤防，但洪水也无法困住欧迈尼斯军。
在前316年春天，安提柯与塞琉古、培松会合后，继续进军至苏萨。安提柯在苏锡安那决定继续朝米底亚进军，好来威吓东部诸行省。安提柯留下塞琉古和一小支部队防卫欧迈尼斯军再度入侵美索不达米亚后，继续进军。这时欧迈尼斯和他的盟友们之中发生嫌隙，因此阿拉霍西亚总督西比尔提亚斯(Sibyrtius)逃离欧迈尼斯军回到自己的领地。紧接着安提柯和欧迈尼斯两军发生了两场未决定胜负的战役，即帕莱塔西奈战役和伽比埃奈战役，战后欧迈尼斯因银盾兵倒戈而落入安提柯手中，随后被处死，结束了第二次继业者战争。
逃往埃及
在结束战争后的前316年冬季安提柯军停留在米底过冬，而培松在战争胜利后夺回自己的领地米底。此刻培松对于权位的欲望再度诱发他策动密谋，他试图鼓动一部分的安提柯的军队叛变并加入他这一方。但这阴谋被安提柯所查觉并处死了培松。随后安提柯朝波斯波利斯进军，并把波斯总督朴塞斯塔斯处死，因为朴塞斯塔斯在波斯当地太有权势，很可能日后会成为安提柯的潜在敌人。之后安提柯回到了塞琉古所在的巴比伦，塞琉古起初对于安提柯的到来热情接待，但两者的关系很快降至冰点，因为塞琉古在未问过安提柯的许可下就处罚了安提柯的军官，安提柯对此相当气愤并要求塞琉古向他贡献行省的收入，但遭到明确拒绝。之后塞琉古担忧安提柯会对自身不利，连忙带着50个亲近的侍从逃往埃及。传说当时迦勒底人的占星家向安提柯预言，说塞琉古将会成为亚洲的主宰，并且会杀掉安提柯，安提柯听到这消息立即派兵士前去追赶塞琉古。塞琉古先逃离美索不达米亚后，接着转往叙利亚方向。而安提柯后来把新任美索不达米亚总督布利托(Blitor)处决，因为他曾帮助塞琉古逃亡。
第三次继业者战争
在逃到埃及后，塞琉古派他的朋友前往希腊的卡山德和色雷斯的利西马科斯控诉安提柯的行为，加上现在安提柯无可质疑地控制着帝国在亚洲的领土，是最为强大的继业者，他的实力实在过于壮大，其它的继业者再也无法对安提柯进行容忍。因此卡山德、利西马科斯、托勒密联合起来，要求安提柯归还塞琉古的巴比伦领地，但遭到安提柯拒绝，战争因此爆发。安提柯开始前往叙利亚，前314年春天首先把矛头对准托勒密，并对泰尔的托勒密驻军展开包围。
在这次战争中安提柯与海军强国罗德岛结盟，罗德岛位于东地中海到爱琴海关键战略位置上，它的海军存在让反安提柯联合军无法有效利用军力。有鉴于罗德岛舰队的威胁，托勒密派遣塞琉古率领一支百艘船只的舰队驶往爱琴海，然而这支舰队相对于罗德岛舰队实在大过微弱，但已经可以支援托勒密的盟友卡里亚总督阿桑德，塞琉古还在米利都得到“国王”头衔的神谕。为了展现舰队的实力，塞琉古入侵了埃利色雷(Erythrai)，但安提柯的侄子，另一个托勒密率军前来攻击塞琉古，塞琉古的舰队不得不撤退。而在埃及的托勒密想趁著安提柯在围攻泰尔旷日废时下，先行进攻塞浦路斯，于是派遣他的兄弟墨涅拉俄斯与雅典的密尔米顿领着10,000雇佣军进前去与塞琉古的舰队会合，墨涅拉俄斯和塞琉古接着向岛上的基提翁(Kition)展开围城，最终墨涅拉俄斯军掌控了塞浦路斯。
安提柯在攻陷泰尔城后，把新建的船舰和俘虏的泰尔海军编成一支舰队送往爱琴海支援，并亲自带领陆上部队前往小亚细亚攻击阿桑德，留下儿子德米特里留守叙利亚。前312年，埃及的托勒密率领一支大军企图入侵防备虚弱的叙利亚，在加沙战役击败德米特里，这场战役塞琉古可能也有参战。而安提柯先前任命的巴比伦总督培松在这场战役阵亡，这让塞琉古有机会趁着在巴比伦局势不稳定下重新夺回他的领地，并认为当地民心会向着他这边。
在加沙战役后德米特里退回的黎波里，而托勒密军前进至西顿。托勒密给塞琉古800名步兵和200名骑兵，加上先前塞琉古从巴比伦一起逃出来的50多名侍从和朋友，准备返回巴比伦。在回巴比伦的路上，塞琉古沿路收编驻军，当到达巴比伦城时他已拥有3,000名士兵，城内的居民纷纷前来迎接并表示愿意效忠于他，连巴比伦一部分守军也加入塞琉古的军队。而前总督培松所留守的指挥官狄菲鲁斯(Diphilus)，率领效忠安提柯的军队退守到内城要塞据守，然而塞琉古很快就攻陷这座要塞，占领了全城。最初有些塞琉古的朋友因来不及逃离巴比伦，而被捕入狱，现在也被释放出来。返回巴比伦这一年，前311年，被塞琉古和之后的塞琉古王室认为是建立塞琉古帝国的标志，并以这一年作为塞琉古纪元的开端。
征服东方
得知塞琉古返回巴比伦后，安提柯方负责统管所有东部行省的米底亚总督尼卡诺尔，与阿利亚总督厄瓦戈拉斯(Euagoras)于同年的九月率领17,000名士兵前来对付塞琉古。而此时塞琉古仅有不到4,000名兵力，很明显塞琉古军数量太少而无法在正规战对抗。于是塞琉古决定在底格里斯河边附近的沼泽地埋伏，当尼卡诺尔和厄瓦戈拉斯率军驻扎附近且毫无防备之时，塞琉古趁机发动夜袭，尼卡诺尔和厄瓦戈拉斯的讨伐军顿时大乱。厄瓦戈拉斯在夜袭发动不久就在战场上丧命，尼卡诺尔和少许人马被迫与大队分离，厄瓦戈拉斯阵亡的消息蔓延整个讨伐军中，大批讨伐军士兵们因此倒戈加入塞琉古军，让塞琉古几乎收编了整个讨伐军，在这种情况下尼卡诺尔带着少许人马逃离战场，并写信向安提柯求救。
虽然塞琉古目前约有20,000名士兵，但仍不够抵抗安提柯的主力大军，也无法确保安提柯何时将会对他展开反击。另一方面，因为这场战役关系东部至少两个行省陷入无总督的状态，其中刚收编的士兵中大多数是来自这些行省，尤其原来在厄瓦戈拉斯军中的士兵许多是波斯裔的，或许军中还有一些是原来在欧迈尼斯帐下，他们都很有理由厌恶安提柯，塞琉古决定要好好利用这些处境。
塞琉古留下一部分守军后，开始向东部行省进军。自从塞琉古夺回巴比伦尼亚后，他的政策越来越趋向侵略性。在击败尼卡诺尔的军队后，几乎东方已经没有塞琉古的敌手了，塞琉古在短短的时间内卷袭了米底亚和苏锡安那，西西里的狄奥多罗斯记载塞琉古征服邻近的地区，可能包含波斯、阿利亚或帕提亚。塞琉古并没有继续进军至巴克特利亚和粟特，因为巴克特利亚总督斯塔桑诺(Stasanor)在这场战争中始终保持中立。不太清楚塞琉古如何安排和管理刚征服的行省，法律上这应该是帝国摄政波利伯孔的权限，但现在摄政只是头衔而已。在短短半年间，塞琉古已经几乎拥有波斯帝国大部分的领土，并接受了“Νικ?τωρ”即“胜利者”的尊号。他写信给托勒密和他的其他朋友，告诉他们现在他已经无愧于神谕中所获得的国王称号了。
另外塞琉古让一些故事在他掌控的行省中和士兵中散布，来博取他们对自己的尊崇和忠诚，其中记载塞琉古透露他在梦中看见亚历山大大帝站在自己身边。这个故事很像欧迈尼斯拿来博取银盾兵效忠的手法。加上塞琉古是个马其顿人，相当容易就能得到军中马其顿士兵的效忠，这一成果是希腊人的欧迈尼斯无法轻易达到的。另外在之后的伊普苏斯战役中，传说塞琉古所在的同盟军因为决定以亚历山大为战前的口号，让安提柯一世的儿子德米特里一世在梦中遭到亚历山大背弃，而失去这场战役。
安提柯的对应
听闻塞琉古反攻巴比伦的消息，安提柯派遣他的儿子德米特里带着15,000名步兵和4,000名骑兵前去对付。安提柯此时可能认为塞琉古仅占有巴比伦尼亚一省而已，或者尼卡诺尔的求救信没告诉他塞琉古的部队至少有20,000名，似乎各势力都不太清楚尼卡诺尔在底格里斯河畔的败战详况，安提柯也不知道塞琉古征服了大部分的东部行省，或许安提柯不太关注帝国东部战况。
当德米特里率军进入巴比伦尼亚，塞琉古此时还在东方征途中，并让帕特罗克勒斯(Patrocles)留守巴比伦城。巴比伦城附近的地形相当复杂，颇适合防守，有城市、河道、沼泽、人工湖和连通到底格里斯河的运河，另外巴比伦城位于幼发拉底河畔，幼发拉底河从城中贯穿流过，分成两个城区，各个城区中央都有一座坚固的要塞，在这两个要塞都有塞琉古的驻军。此时大多数的市民都疏散到各地，甚至疏散到苏萨去。前310年春季，德米特里进入巴比伦城后，开此对城内的要塞进行围攻，其中一个内城要塞落入德米特里的手中，但另一个却没那么好攻陷。无可奈何下德米特里留下5,000名步兵和1,000名骑兵继续围攻另一个要塞，自己返回叙利亚，对于德米特里撤军的原因不太清楚，可能安提柯有给德米特里一个时间期限，期限到了德米特里必须返回，或是很可能要去救援哈利卡那索斯。对于德米特里留下的部队古代没有记载他们有何结果，可能持续与塞琉古军争夺巴比伦城，也可能被赶出这个城市。
巴比伦战争
早在前311年，安提柯就分别与卡山德、托勒密、利西马科斯签署和约，结束了第三次继业者战争，虽然之后断断续续与托勒密在爱琴海周围有些冲突，但安提柯可以把精力集中对付塞琉古。前310年秋季，安提柯率军进入巴比伦尼亚。安提柯拥有的全部军力大概有80,000人，就算他把半数都留在西部来防止其他继业者入侵的话，这次安提柯的大军也有40,000人，远远超过塞琉古的兵力。为了弥补数量上的劣势，塞琉古可能与附近当地一些怨恨安提柯的部族合作，那些部族在安提柯与欧迈尼斯战争期间遭到安提柯掠夺，另外塞琉古也可能受降了一些之前德米特里留下的部队，总之当安提柯入侵巴比伦尼亚时，塞琉古的军队明显多了许多。对安提柯而言，巴比伦的人民对安提柯相当有敌意，他需要分散一些部队稳定占领地，相对塞琉古就不需要在其他地方驻扎太多军队。
对于塞琉古和安提柯的作战过程不太清楚，仅能从解读《巴比伦编年史》这份楔形文字泥板的断片残语，来获得一些初步资讯。然而这份泥板有关前310年的记录毁损相当严重，难以辨认，很有可能安提柯占领巴比伦城一段时间，但不太确定。前309年的泥板记录中，安提柯可能被逐出巴比伦，并对巴比伦邻近地区进行掠夺。差不多同时，埃及的托勒密也对安提柯的奇里乞亚发动突袭，打乱了安提柯的布局。
对于最终塞琉古如何在决定性战役击败安提柯的情形也不了解，这场战役仅在波利艾努斯(Polyaenus)的《战争中的诡计》(Stratagems in War)提起。
塞琉西亚
大约在前305年或在前307年，塞琉古在底格里斯河畔建造一座城市，并命名为塞琉西亚，如同当时其它继业者卡山德、利西马科斯、安提柯一般，都以自己的名字为新城市命名。塞琉古准备将塞琉西亚作为以后的统治中心，同时也把巴比伦的铸币厂搬移到新城市，巴比伦城的重要性逐渐递减，并落于塞琉西亚之下。而在塞琉古的儿子安条克一世期间，在前275年时把巴比伦城的全部人口移到这座希腊化都市。在希腊化时代，塞琉西亚一直是当地重要的政治、贸易、文化中心，是当时世界级大城市之一，只有罗马、亚历山大港和安条克可以相提并论。这座城市一直到165年才被罗马军队摧毁。
流传一个关于塞琉古建造这座城市的故事，传说当时塞琉古问巴比伦的祭司哪一天是新城市动工的良辰吉时，巴比伦的祭司虽然知道哪一天动工较合适，但却给了一个错误的日期，并期盼新城市建造失败。当吉日到来那天，塞琉古的士兵们却自发地开始建造新城市，之后塞琉古审问巴比伦的祭司这件事，他们才供认一切。
正式称王
原先卡山德先前谋害了国王腓力三世及其王后欧律狄刻三世和亚历山大大帝的母亲奥林匹亚丝，之后更秘密杀了年轻的国王亚历山大四世，至此阿吉德王朝灭绝。前306年，亚历山大大帝的儿子亚历山大四世的死讯被公布出来。同年，因为萨拉米斯战役大胜的关系，安提柯一世与其子德米特里一世开始使用头衔巴西列斯(basileus)，即国王。很快的其它继业者托勒密一世、利西马科斯，也开始为自己冠上巴赛勒斯以示对抗。同样的塞琉古也使用这头衔，正式建立塞琉古帝国。另外塞琉古也受东方总督们的支持，他们需要塞琉古的帮助来抗衡北方游牧民族和印度孔雀王朝，另外拥有波斯裔王后阿帕玛也帮助塞琉古提高人民对他的声望。
和印度的旃陀罗笈多作战
之后，塞琉古一世再一次把注意力集中到东方。前305年，塞琉古征服了巴克特利亚，让边界与印度相接。接着塞琉古进入印度河流域与新兴的孔雀王朝旃陀罗笈多发生战争。
对于塞琉古一世这次在印度的活动很少有史料提起。当时旃陀罗笈多·孔雀建立印度孔雀王朝，并占领印度河河谷和亚历山大大帝在最东方的其它地区，于是塞琉古一世开始展开远征与旃陀罗笈多开战，塞琉古渡过的印度河很可能就是杰赫勒姆河。对于双方的战斗过程没有史料详细说明，可能旃陀罗笈多在战场上击败了塞琉古，然而许多现代历史学者也注意到塞琉古帝国军费拮据，很可能因此让塞琉古的作战目标未达成。双方最后在前303年签署和约，和约中塞琉古把大片土地割给孔雀王朝来交换500头战象。这些战象在日后塞琉古的战场都起很大的作用，然而在20年后仅剩一头战象存活，很可能旃陀罗笈多给塞琉古的战象都是较年长的。
割让东部行省和联姻
今天认为塞琉古所割让的东方领土包含阿拉霍西亚、帕洛帕米萨达/犍陀罗(Paropamisade)、甚至可能连阿利亚也在内。罗马老普林尼提到有一些作家认为古代记载是过分夸大了塞琉古所割的土地，这主要是当时地理上对于“印度”定义不太一致所造成。
然而阿利安在他的著作中提到麦加斯梯尼(麦伽斯提尼Megasthenes)曾住过阿拉霍西亚总督西比尔提亚斯官邸，并与旃陀罗笈多见过面。并有一说当时阿拉霍西亚还是属于塞琉古帝国统治。但现代学者认为塞琉古所割让的土地差不多是今日的阿富汗、印度河以西的部分伊朗，考古学上的证据也支持这个论点，并直接显示孔雀王朝在这些地区都有相当的影响力，如阿育王敕令的铭文就远至阿富汗南部的坎大哈。
塞琉古帝国和孔雀王朝最后可能双方联姻，可能是旃陀罗笈多本人或是他儿子娶了塞琉古一世的女儿，可能透过希腊人和印度人的联姻来认可对方的地位。另外除了联姻认可或缔结同盟外，塞琉古一世还派遣大使麦加斯梯尼驻于孔雀王朝在华氏城的宫廷，麦加斯梯尼也曾写过有关印度旅程的著作，但大部分遗失了。罗马老普林尼认为，透过塞琉古帝国在印度的许多使节，希腊人因此获得许多有关北印度的知识。
这两国的统治者似乎都相当遵守这个条约，古典文献中记录在签订条约后，旃陀罗笈多送了许多各式的礼物给塞琉古一世，其中包含春药。
塞琉古一世在印度期间很明显曾铸过钱币，有数种刻着他名字的钱币符合印度人的本位，并在印度铸成。这些钱币上刻着巴西列斯，即国王之意，暗示它们是在前306年塞琉古称王后才制成。还有一些塞琉古的钱币中显示塞琉古一世和他的儿子安条克一世都是国王，可推论至少是前293年以后铸造的。而在之后没有塞琉古帝国的钱币在印度铸造，可再一次确认这些领土都割给孔雀王朝了。另外，塞琉古可能在波斯湾和印度洋都建立海军。
伊普苏斯战役
前301年，塞琉古一世介入第四次继业者之战，并加入反安提柯联军。与安提柯一世最终战役中，证明塞琉古一世从旃陀罗笈多取来的那些战象相当有用，在伊普苏斯战役中卡山德、利西马科斯和塞琉古联军成功击败了安提柯，安提柯在战役中阵亡，其子德米特里一世逃走。战役结束后，叙利亚被划入塞琉古的管辖，虽然在当时叙利亚泛指托鲁斯山脉到西奈这片区域，但托勒密一世已经占据了巴基斯坦和腓尼基等地。
在前299年时，为了因应托勒密和利西马科斯的联姻，塞琉古一世与希腊的德米特里一世结为盟友，并娶德米特里的女儿斯特拉托尼丝作为第二任王后，斯特拉托尼丝后来生下一个女儿，并以她的母亲菲拉的名字，同样命名为菲拉。
然而，塞琉古目前的实力无法进一步往西部来扩大疆土，主要原因是他手下的马其顿裔、希腊裔士兵数量不足，在伊普苏斯战役中塞琉古的步兵还少于利西马科斯，而塞琉古军队的战力主要是靠战象和传统的波斯骑兵。为了要扩大的他的军队兵源，塞琉古用许多优惠政策吸引希腊本土人民迁移过来，并在境内建造许多殖民城市，如塞琉西亚·佩里亚、叙利亚的劳迪基亚、奥龙特斯河畔安条克和奥龙特斯河畔阿帕米亚等等。其中奥龙特斯河畔安条克作为他主要的政府所在地，而塞琉西亚·佩里亚则为重要的地中海海军基地和进入美索不达米的的门户。另外塞琉古还建造许多小型的城市。
有一段对塞琉古的评语：“没有哪一位希腊王公比塞琉古一世更热衷于建立城市。他建造了9座塞琉西亚，16座安条克，和6座劳迪基亚。”
击败德米特里一世
塞琉古和德米特里的同盟关系仅维持到前294年，起因是塞琉古意图并吞德米特里治下的奇里乞亚，之后德米特里似乎放弃在亚洲的领地并转战希腊本土，成功控制雅典在内的好几个希腊城邦，日后还入主马其顿。
前293年，塞琉古的儿子安条克一世得了相思病并且病得相当严重，暗恋的对象竟是塞琉古的王后斯特拉托尼丝，得知儿子的状况后，塞琉古让斯特拉托尼丝和安条克成婚。同时塞琉古指定安条克为共同执政者，并且宣布安条克为帝国东部小亚细亚的国王，这显示庞大的塞琉古帝国可能拥有双政府。
在马其顿的德米特里一世击败伊庇鲁斯的皮洛士之后，开始大规模扩军和兴建庞大舰队准备入侵亚洲，德米特里一世庞大的野心让塞琉古、托勒密、利西马科斯忐忑不安。他们立刻再度联盟对抗德米特里，并趁者德米特里尚未完成他的扩军计划，伙同皮洛士入侵马其顿。而此时德米特里军中发生哗变，德米特里被迫退出马其顿返回希腊，他在希腊决定孤注一掷入侵小亚细亚，德米特里一路攻破利西马科斯的城市，还甩掉在后面的追兵，往亚美尼亚前进。
因为利西马科斯之子阿加托克利斯率军断绝德米特里的粮食来源，德米特里军因此陷入困境，加上军中饥饿和瘟疫盛行，德米特里被迫让残军转进塞琉古的奇里乞亚。起初德米特里还想向塞琉古乞和，但塞琉古的幕僚帕特罗克勒斯认为放任德米特里军进入奇里乞亚实在是太危险了，塞琉古因此否决了提议。德米特里被迫退到卡帕多细亚过冬，塞琉古在这段期间封锁所有道隘，德米特里在缺乏物资补给的绝境下开始做最后挣扎，全力向塞琉古进攻。德米特里接连与塞琉古军队作战都获得胜利，让塞琉古回避与德米特里展开正面会战，然而德米特里军队逃兵日益严重。最后在前285年德米特里只得遁入山中，终向塞琉古投降。德米特里就在软禁三年后，于前283年逝世。
掌控小亚细亚
在德米特里遭到击败后，反德米特里同盟旋即解散。利西马科斯这时统治马其顿、色雷斯和小亚细亚西部，但他的家庭存在一些纠纷。前284年，利西马科斯处死了他的继业人阿加托克利斯，王国陷入动荡。阿加托克利斯的遗孀吕珊德拉等人前往巴比伦投靠塞琉古一世，塞琉古认为这是个击败亚洲最后一个敌手利西马科斯的好机会，并在前来宫廷避难的托勒密·克劳诺斯怂恿下，向利西马科斯宣战，并入侵利西马科斯的小亚细亚领土。塞琉古一世此时已经高龄七十多岁了，前281年的吕底亚附近，利西马科斯和塞琉古一世这两个亚历山大硕果仅存的继业者在库鲁佩迪安战役决战。这场战役史料记载不多，仅知道这两个年迈的国王曾互相单打独斗。根据赫拉克利亚的门农(Memnon of Heraclea)描述，利西马科斯最终被标枪射中而阵亡。这场战役以塞琉古获得胜利结束。
在利西马科斯战死后，塞琉古一世试图处理小亚细亚各城邦和地方部族，小亚细亚当地有着不同的民族和政权，其中有希腊城邦、波斯贵族所统治的领地和各本地住民。塞琉古一世送给各城邦的少量书信目前还有保存，透露当时各城邦派出大使觐见新统治者。这段期间塞琉古一世试图击败卡帕多细亚当地的统治者，但没有成功。另外原本是利西马科斯的军官菲莱泰罗斯掌控了帕加马。
塞琉古一世相当受到欢迎，在利姆诺斯岛的人民视塞琉古一世为解放者，甚至还建造一个圣殿来尊崇他。这时候塞琉古一世获得另一个头衔Σωτηρ，即“救星”。另外塞琉古一世还在小亚细亚继续建造许多都市，有些以他的名字命名。当塞琉古开始朝欧洲进军时，塞琉古帝国在小亚细亚的统治基础都尚未稳固。
除了埃及和准备要接收的马其顿和色雷斯，现在塞琉古一世已经拥有亚历山大所征服的大部分地区。塞琉古留下长子安条克管理亚洲的领土，并准备担任马其顿国王来度过为剩不多的晚年时光。前281年七月，当他横越达达尼尔海峡，来到盖利博卢半岛的利西马其亚附近，却遭到托勒密·克劳诺斯的刺杀，结束了他辉煌的一生。
在塞琉古一世逝世后，安条克接任塞琉古帝国王位，他建立一套对他父亲崇拜的信仰，这种对个人的膜拜一直延续到后期的塞琉古君主，塞琉古一世后来被当作神之子看待。在发现于伊利昂(Ilion)的一篇铭文，上头劝诫祭司要向阿波罗和安条克家族献祭。许多塞琉古一世的奇闻轶事在古代都相当风行。
免责声明：以上内容源自网络，版权归原作者所有，如有侵犯您的原创版权请告知，我们将尽快删除相关内容。
