756年1月，安禄山在洛阳称大燕皇帝。叛军开始着手攻打潼关，由崔乾佑负责指挥。潼关守军虽然在兵力上占优势，但多是未经训练之兵，战斗力与叛军无法相提并论，且主将哥舒翰又重病在身，于是选择了固守。崔乾佑为了将唐军诱出，制造了种种假象，他把精兵都隐藏起来，只留一些老弱残兵在外招摇，还到处散布所谓陕郡叛军只有4千，且缺乏训练，不堪一击的谣言。这些假话当然对久经沙场的哥舒翰不起作用，但却对不懂军事、且与哥舒翰有隙的宰相杨国忠发生了影响，老迈昏庸的玄宗也对这些谣言信以为真，不断催促哥舒翰出关迎敌。无奈，6月初四，哥舒翰率兵出关，影响大唐帝国命运的潼关大战开始了。`
哥舒翰军虽缺乏训练，但毕竟有20万之众，实力不可小视。崔乾佑决定占据险要，诱敌深入，然后断其退路，以求全歼唐军。6月初七，双方会战于灵宝西原。崔乾佑将精兵都藏于阵后，只派出万余士卒，且布阵混乱，有疏有密，有前有后，官军将士见了都笑叛军不会用兵。哥舒翰看到叛军兵少，遂命令全军发起进攻。王思礼率精兵五万在前，庞忠率众十万随后，哥舒翰自带兵3万在高丘督战。双方刚一交战，叛军就大败而逃，官军尾随追击，毫无防备。见官军进入狭道，叛军伏兵四起，自高地向官军投掷滚木、石块，官军大乱。由于道路狭窄，士卒挤作一团，根本无法施展。哥舒翰命人用马拉毡车为前队，去冲击叛军，想冲出一条路来。
崔乾佑见状，遂用几十辆草车阻住牛车，放火焚烧，并命士卒高声呐喊。一时浓烟滚滚，官军睁不开眼，只听四周喊杀声，以为叛军在烟火之中，于是召集弓箭手射击，直到天黑，箭已射尽，才发现根本没有叛军。这时崔乾佑派出进行迂回的同罗骑兵在官军背后发起了攻击，官军腹背受敌，彻底溃败了。士卒们纷纷逃命，很多人淹死在黄河中。叛军乘胜追击，官军后军见前军战败，也纷纷逃往潼关。潼关外有三道重壕，原是为了阻挡叛军，此时却成了官军的死亡陷阱。溃败的人马落入壕中，深达一丈的壕沟很快填满，死伤不计其数。残兵逃入关中的只有8千余人。两天后，崔乾佑轻而易举的攻克了潼关。
潼关失守，长安已成了不设防城市。但安禄山为了谨慎起见，并没有立即进攻长安，而是命崔乾佑驻守潼关，观察唐军动向。6月13日清晨，玄宗仓皇出逃，留守的京兆尹崔光远向安禄山献城投降。安禄山遂派心腹孙孝哲带兵进入长安，并命崔乾佑率军北上攻取河东诸郡，不久河东诸郡俱被攻陷。
757年正月，安禄山被其子安庆绪杀死，叛军大将史思明在太原又被李光弼打的大败，战争主动权开始转向唐军。同月，郭子仪鉴于河东介于两京之间，战略地位极其重要，遂计划首先收复河东。他派人秘密潜入河东，与陷于叛军中的原唐朝官员秘密联络，以为内应。
2月10日，郭子仪进兵河东。11日，兵至河东城下，城内司户参军韩明等为内应，唐军顺利攻入城中。崔乾佑措手不及，慌忙跳城逃脱，到城北纠集士兵反扑，又被郭子仪击败，损失惨重。崔乾佑率残兵逃往安邑，安邑人开城放叛军入城，当人马进入一半时，突然闭门袭击，把入城叛军全部杀死。崔乾佑侥幸并未入城，率剩余人马自白径岭逃往洛阳，投奔安庆绪。
不久，唐军连败叛军，收复两京，崔乾佑随安庆绪逃往邺郡。不久，叛军大将蔡思德、田承嗣等率军来援，叛军军势又复。安庆绪派崔乾佑与蔡思德攻取河内，但未攻克。
此时，叛军内部又不合时宜的出现内讧。安庆绪听信谗言，杀了大将蔡思德，蔡的部下纷纷逃亡。为了稳定军心，安庆绪任命资历老、又颇有军功的崔乾佑为天下兵马使，总揽兵权。但崔乾佑刚愎好杀，士卒都不愿为其效力。
758年9月，唐军集中9个节度使，以宦官鱼朝恩为指挥，对叛军发起总攻。10月，官军攻打卫州，安庆绪亲率崔乾佑、田承嗣及大军7万来援，分为三军，崔乾佑领上军，田承嗣领下军，安庆绪自领中军。郭子仪让弓箭手埋伏于营垒之中，自己出兵诱敌，诈败而走，叛军追击至垒下，弓箭手万箭齐发，叛军大败，安庆绪之弟安庆和被官军擒杀，官军攻克卫州。郭子仪乘胜追击，再败叛军于愁思岗，前后杀死叛军3万多。安庆绪率残部退入邺郡死守，派部将薛嵩向史思明求救，并说情愿将帝位让给史思明。史思明遂发范阳兵13万援邺郡。
759年3月，史思明在邺郡大败官军，解邺郡之围，收军屯于城南。安庆绪担心史思明入城后夺了他的帝位，于是与崔乾佑、孙孝哲商议闭门坚守，但遭到其他将领的反对。安庆绪无奈，派张通儒、高尚去试探史思明，史思明对他们一面大表忠心，一面厚加收买，还派安太清入城骗安庆绪说要与他分天下。安庆绪中计，率高尚、崔乾佑、孙孝哲等人出城与史思明歃血为盟。史思明早已埋伏了甲士，以杀父之罪杀了安庆绪，崔乾佑由于是安庆绪心腹，也一起被杀。
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