从某种意义上讲，希拉克略(575-641)是“第一位拜占庭皇帝”称号的最佳人选!为什么呢?他没有查士丁尼那种对西方的浓厚兴趣，而是赋予分裂后的帝国以显著的东方色彩。在他统治的大部分时间里，都是在对付最强大的敌人，然后发现下一个难以对付的敌人。
617年，波斯皇帝柯斯洛埃斯二世率领的波斯大军进攻赫勒斯滂并要求君士坦丁堡投降。此时，波斯人已经占领了大片拜占庭的领土，包括大马士革和耶路撒冷(614年)，并获取了圣十字架。波斯人通过占领作为罗马时代遗产的埃及，切断了拜占庭帝国的粮食供应。这是值得西方历史学家关注的欧亚之间的重大冲突。他们的《史集》中这样描述：
柯斯洛埃斯——最伟大的神，和大地的主宰——致希拉克略，我(即波斯皇帝)的卑贱的愚蠢的奴隶，你(即指希拉克略)为何仍自称为国王?但是，只要你表示臣服，我将原谅你的缺点。不要因基督而以无谓的希望来欺骗自己，因为基督自己也救不了自己，最终让犹太人钉死在十字架上。即使你深藏海底，我也会伸手把你擒住。
帝国北方，阿瓦人同时也进入了君士坦丁堡面向大陆的部分，并在城下伏击了拜占庭的皇帝。622年希拉克略有可能发动了一系列被称为“第一次十字军”的战役，一支强大的基督教军队进军耶路撒冷。希拉克略不顾波斯、阿瓦尔人对君士坦丁堡的进攻，率军突入波斯腹地，掳掠了泰西封附近的波斯皇帝的宫殿。628年双方签订和平协议，拜占庭人重新获得了圣十字架。希拉克略因为这个伟大胜利，在君士坦丁堡被称为“新斯齐比奥”，如果此时他死去的话，它将是继凯撒之后，罗马历史上最伟大的将军。
但是此后，因为穆斯林的冲击，希拉克略对罗马帝国和波斯帝国多变得温和起来，七世纪三十年代，伊斯兰的军队出现时，他并没有采取任何行动加以制止。638年，从波斯人手中拯救出来的耶路撒冷，又陷入阿拉伯人之手。三年后，随着希拉克略的去世，帝国最富裕的行省埃及也处于陷落的边缘。在拜占庭与伊斯兰教国家800年的战争中，第一轮以失败而告终。
但是，拜占庭自身所具特性的主要轮廓呈现了出来。帝国的领土缩小到希腊的中心地带，希腊语成为文化的唯一载体，在失去了耶路撒冷，安条克，亚力山大里亚教区之后，君士坦丁堡大教长也失去了竞争对手，成为希腊教会无可争议的领袖。与阿拉伯人最初的冲突持续了数十年，其中有两次对君士坦丁堡的严密围困，每次都是被拜占庭帝国强大的舰队和希腊火所粉碎。
然而，帝国各个岛屿和行省却在后续行动不断丧失，帝国的亚美尼于636年、塞浦路斯于643年、罗德岛于655年、迦太基于698年相继丢失。查士丁尼二世(685-711在位)的撒拉逊战争反映了这一时代的混乱。在一次战役后，他命令卫队将没有逃跑的军队全部屠杀，以防止他们在下一次战役中逃跑。东地中海的罗德岛县陷落后，坍塌了的罗德岛巨型雕像的残片作为废料卖给了犹太商人，这才了一个时代的标识。
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