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崇祯十七年三月十九，李自成大军杀入京城，崇祯皇帝殉国而死。然而螳螂捕蝉黄雀在后，关外的清朝大军汹涌南下，李自成一溃千里，就此败亡。清朝成了这次三方博弈的最后胜利者。然而明朝的残余势力和各路反清复明武装，并未就此退出历史舞台，而是渡江南下，来到江南和岭南、东南沿海一带，以南明小朝廷为核心，继续坚持抗清斗争。
南明最初也曾梦想，仿效当年的东晋和南宋旧事，与清朝划江而治，来个南北朝。但清朝的卧榻之旁，岂容它人酣睡，清兵屡次派出重兵渡江南下，围剿各路反清武装。但战况最初非常胶着，清军在南明的顽强抵抗前进展缓慢，南明的反清斗争进行得有声有色。
顺治九年，南明大将李定国，先后取得桂林大捷、衡州大捷，斩杀清朝定南王孔有德、敬谨亲王尼堪，史称“两蹶名王，天下震动”。顺治十五年，郑成功成功发起长江战役，南明水师数万精锐一度深入长江，攻破镇江，包围南京，东南半壁险些不复清朝所有。顺治帝忧心忡忡，甚至一度萌发“弃湘、粤、桂、赣、川、滇、黔七省与明媾和之议”，抗清形势一度大好。
然而，由于南明各路反清武装之间，派系复杂，彼此之间矛盾重重，明朝军队残余势力、大西军旧部、大顺军旧部、郑成功等等，并未能精诚团结，而是各自为战，甚至互相排挤倾轧，内耗严重，“人心涣散，猜忌日多”，最终被清军各个击破，南明的覆灭已经在所不免。
顺治十六年二月，清朝平西王吴三桂、定西将军爱星阿等人，带领大军在云南腾冲与李定国的南明军进行一次会战。最终李定国一方伤亡惨重，大败而逃。南明最后一支精锐部队就此一蹶不振。南明最后一个皇帝永历帝，在清军追击下东躲西逃，惶惶不可终日，随着南方地区被清军全部占领，永历帝被迫逃入缅甸避难。
至此，清朝已经彻底完成了统一，境内的反清武装已经一扫而光，南明名存实亡。明清博弈已经彻底结束。躲在缅甸的永历帝彻底放弃了复国之念，只求能苟延残喘度过余生。顺治帝也已心满意足。但吴三桂为了向主子表忠心，力主穷追不舍，不抓住永历帝决不罢休。
顺治十七年，吴三桂向清廷上书《渠魁不翦三患二难疏》：“不乘此天威震赫之时，大举入缅，以尽根株，万一此辈立定脚跟，整败亡之众，窥我边防，奋思一逞，比及大兵到时彼已退藏，兵撤复至，迭扰无休”，“永历在缅，于中岂无系念?万一边关有警，若辈生心，此其患在腠理也”，强烈要求出兵入缅捉拿永历，丝毫不顾及他曾也是明朝臣子，反而为了功名富贵，带头追杀故主。
1662年一月，吴三桂陈兵中缅边境，气势汹汹威逼缅甸交出永历帝。缅王莽白不愿为了永历帝惹祸上身，把永历交给了吴三桂。永历帝做梦也没想到，让他陷入绝境的不是清朝，而是明朝故臣吴三桂。永历被俘后不久，就被吴三桂处死、
愤怒而绝望的永历帝在被处死前，给吴三桂写了一封亲笔信，在信中，他毫不留情地嘲讽斥责了吴三桂的叛明降清、追杀故主的不义之举，“将军本朝之勋臣，新朝之雄镇也”，“烈皇帝(崇祯)之于将军可谓甚厚”，但吴三桂却“忘君父之大德，图开创之丰勋，督师入滇，犯我天阙，致滇南寸地曾不得孑然而处焉。将军之功大矣，将军之心忍乎?”把吴三桂批得体无完肤。
信中末尾，永历皇帝又对吴三桂发出了一句凄厉诅咒：“千载而下，史有传，书有载，当以将军为何如也!”永历一语成谶，这句诅咒如今变成活生生的现实，吴三桂背主求荣的劣迹斑斑被史书记录下来，成为万人痛恨的乱臣贼子，永远被世人唾弃，也算罪有应得。
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