人类在城市中的密集聚居，会造成一个意想不到的后果，那就是疫病的流行和快速蔓延。远途贸易的拓展也意味着，疾病可能会从世界的一个角落传播到另外一个角落，并随着时间的推移而形成大面积疫情，尤其是在航空客运出现之后。
在特定的人群中，某些疾病仅仅局限一地。当地人对它们习以为常，它们已经成为日常生活和死亡的一部分。但有的时候，一种外来的疾病会突然流行起来，而一旦它继续广泛传播，甚至跨越国界和大陆，那就可能会演变成一场大瘟疫。这样的事件可以对人类历史的进程产生巨大的影响。
医学史学家们似乎并不喜欢对古代、中世纪或者现代世界早期历史中所描述的疾病做出回溯性诊断。“瘟疫”成为各个时期不同的致命性流行疾病的总称，比如在《旧约》中提到的瘟疫，以及公元前430—前427年发生在雅典的瘟疫。淋巴结鼠疫(由耶尔森氏菌引起的鼠疫，通过老鼠和跳蚤传播，其症状是在腋窝及腹股沟处出现淋巴结炎和黑色肿块)的第一次爆发是公元541—542年的查士丁尼瘟疫。这次疫情蔓延了整个地中海沿岸，造成该地区大约1/4人口死亡。它彻底地葬送了罗马帝国东山再起的希望。当时，尽管西罗马帝国在一个世纪之前陷落于日耳曼部落之手，但东罗马皇帝查士丁尼已经走上了一条雄心勃勃的征服之路。而瘟疫造成的混乱和破坏，则粉碎了他所有统一的梦想。
传自亚洲的黑死病，曾在14世纪杀死了欧洲大约1/3的人口。它可能是一种淋巴结肿大、肺炎和出血性鼠疫的混合疫病。在欧洲的社会、经济和知识史上，黑死病都成为一个转折点。
由于农业劳动力的严重不足，幸存下来的人要求得到更高的报酬。地主们的镇压又激起了农民的起义。很多人把黑死病看作上帝对信众和教会的不满。各方势力因此而质疑教皇的权威，这又导致了16世纪的宗教改革。
14世纪的黑死病是从黑海通过热那亚商船传播到欧洲的。而到了16世纪，欧洲闯荡新世界的“发现之旅”也造成了类似的灾难(参见此处)。
亲爱的朋友，你们在哪里？那些至爱的面孔，你们在哪里？……是什么样的风暴淹没了他们？是什么样的深渊吞噬了他们？我们曾经济济一堂，现在却形单影只。
——意大利14世纪的诗人彼特拉克，表达了黑死病幸存者的孤独
到了20世纪早期，我们对疾病起因的认识有了一次颠覆性的革命，但这并不能阻止新型的流感出现。虽然几个世纪以来流感时有发生，但1918—1919年席卷世界的“西班牙流感”，还是造成了前所未有的破坏。估计死亡人数有5000万到1亿，甚至比整个第一次世界大战的死亡人数还要多。与其他流感爆发不同，西班牙流感的大多数受害者年龄在20～40岁之间，这极大地影响了人口结构。现在的一些科学家认为，下一次大规模疫情的爆发只是时间问题。
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