明永乐元年，朱棣刚刚通过靖难之役定鼎天下，便决意修一部涵盖古今的旷世巨著，以昭明王朝的文治气象。他选中解缙主持这项前无古人的典籍编纂工程，彼时解缙不过三十五岁，却早已以才名动天下——洪武年间便上万言书纵论朝政，永乐初年入直文渊阁，是朝中公认的博通经史的第一流才子。朱棣亲自为编纂定下宗旨：凡书契以来经史子集百家之书，至于天文、地志、阴阳、医卜、技艺之言，全部汇辑其中，毋厌浩繁。
解缙领命之后，即刻召集一百四十七名饱学文士，依托南京文渊阁的全部皇家藏书，夜以继日展开编纂。他没有沿用前代类书按内容门类划分的旧例，而是确立了“用韵以统字，用字以系事”的独特体例，以《洪武正韵》的韵目为纲，每一个单字之下，不仅详注音韵训释、备录诸体书法，更将与之相关的所有文献整段、甚至整部原样抄录，完整保留了明初以前大量珍贵典籍的原始面貌，没有像后世修书那样随意删改原文。
永乐二年，初稿率先告竣，定名《文献大成》进呈御览。但朱棣阅览后认为收录仍多有缺略，未能达到“囊括古今”的预期，随即增派姚广孝、郑赐等人协同监修，将编纂队伍扩充至两千余人，让解缙主持二次重修。解缙统筹全局，设监修、总裁、副总裁、都总裁等职分任其事，不拘一格起用各地宿学老儒，甚至将不少国子监监生吸纳进来参与校勘抄写，还派人分赴各地寻访散落的民间典籍，为这部巨著补齐了大量此前未被收录的稀见文献。
在解缙的主持下，整部典籍的编纂始终保持着极高的严谨度：从先秦的诸子百家，到宋元的方志医书，所有文献都逐一核对原文，完整辑录不加删削，不少后来彻底亡佚的宋、元旧籍，正是借此才得以保存下珍贵片段。永乐五年，全书最终定稿，总计两万两千八百七十七卷、一万一千零九十五册，约三亿七千万字，朱棣亲撰序言，正式赐名《永乐大典》。解缙以一代通儒的才识，为明初完成了这项前无古人的文化盛举，为后世留存下一座汇集历代文献的不朽宝库。
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