公元前333年8月底，亚历山大征服小亚细亚腹地以后，立刻南下进军波斯帝国在小亚细亚最后的据点西里西亚(Cilicia)。波斯西里西亚总督阿萨姆(Arsames)继续诱敌深入，弃守金牛山脉上的险要山口，使得马其顿大军轻易进占首府塔苏斯(Tarsus)。与此同时，波斯王大流士亲率数十万大军从巴比伦出发，于9月初到达阿曼山脉东侧的索克依(Sochoi)严阵以待，打算利用这里的平原地形同亚力山大决战。)
波斯行省西里西亚位于安纳托利亚半岛东南角，是小亚细亚进入两河平原的门户，这里有金牛山脉(Taurus Mountains)环绕西、北两面，东面是南北走向的阿曼山脉(Amanus Ranges)，山脉以东就是广袤的两河平原。阿曼山脉阻断了东西方向的交通，只有两个山口能够通行，一个是阿曼山口(Amanic Gate)，位于山脉北部的伊苏斯河谷(Issus Valley)附近，另一个是叙利亚山口(Syrian Gate)，在阿曼山口南面约100公里处。亚历山大到达西里西亚以后感染风寒卧床不起，修养了一个多月才复原。他派帕马尼奥率部南进，控制叙利亚山口，并打探波斯军队的动向。帕马尼奥军团在叙利亚山口西侧扎营，派出探马越过叙利亚山口向东侦查，很快发现驻扎在索克依的波斯大军。
亚历山大一向有料敌之先的能力，他接到帕马尼奥的探报，断定大流士将从南边的叙利亚山口通过。10月底，亚历山大将伤病员留在依苏斯的营地里，率领大部队向南行军60公里来到叙利亚山口，准备在这里利用地形阻击大流士的大军。
正当亚历山大向叙利亚山口进军时，大流士却从索克依挥师北上，从阿曼山口顺利通过，占领了亚历山大留在伊苏斯的大营，俘虏了所有的伤兵员和物资，截断了亚历山大的后路。大流士将马其顿的伤病员全部剁去双手，放他们前去给亚历山大报信，然后从伊苏斯南进20公里，到皮纳罗河畔(Pinarus River)安营扎寨，严阵以待。伊苏斯战役就这样以亚历山大陷入绝境拉开序幕。
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