郑贵妃担心朱常洛会因前嫌而报复自己,采取了两方面的措施:一是勾结朱常洛所宠幸的李选侍,请求朱常洛立李选侍为皇后,李选侍则投桃报李,请朱常洛封郑贵妃为皇太后;一是向朱常洛进献美女,以取悦于朱常洛。朱常洛对于郑贵妃送来的美女,照单全收。据《明史》的说法,郑贵妃送来的美女数目是8名;《明史纪事本末》说是4名。但无论如何,喜爱美色的朱常洛面对美女,自然是夜夜纵乐。本来就因为生活压抑而虚弱的身体,骤然要承担如此多的政事,又贪恋美色,“退朝内宴,以女乐承应”,“一生二旦,俱御幸焉”,由是基本上累垮了。到八月初十日,身体就不行了,召医官陈玺诊视。八月十二日,一心想做一个好皇帝的朱常洛拖着病体接见大臣。大臣们见到皇帝形容憔悴,“圣容顿减”。十四日,便发生了崔文升进药事件。
崔文升本是郑贵妃宫中的亲信太监。朱常洛即位以后,升崔文升为司礼监秉笔太监,兼掌御药房。朱常洛患病后,郑贵妃指使崔文升以掌御药房太监的身份向皇帝进“通利药”,即大黄。大黄的药性是攻积导滞,泻火解毒,相当于泻药。所以,接下来的一昼夜,朱常洛连泻三四十次,身体极度虚弱,处于衰竭状态。后来,廷臣们对于崔文升进药的资格和所进药物是否符合医学原理两点,对崔文升进行猛烈的抨击。给事中杨涟说:“贼臣崔文升不知医……妄为尝试;如其知医,则医家有余者泄之,不足者补之。皇上哀毁之余,一日万几,于法正宜清补,文升反投相伐之剂。”

杨涟认为,朱常洛本来身体就虚弱,应当进补,而崔文升反而进以泻药,其心叵测。当时,朱常洛的生母王氏外家、原皇太子妃郭氏外家两家外戚都认为其中必有阴谋,遍谒朝中大臣,哭诉宫禁凶危之状:“崔文升药,故也,非误也!”八月二十二日,朱常洛召见首辅方从哲等大臣,六品的给事中杨涟也在召见之列。朱常洛看了杨涟很久,说:“国家事重,卿等尽心。朕自加意调理。”
之后,朱常洛下令,将崔文升逐出皇宫。八月二十九日,鸿胪寺丞李可灼说有仙丹要呈献给皇上。太监们不敢做主,将事情禀告内阁大臣方从哲。方从哲说:“彼称仙丹,便不敢信。”
接着,内阁大臣们进乾清宫探视朱常洛。朱常洛此时已着意安排后事,将皇长子交由阁臣小心辅佐,又问起自己的陵墓的营建事宜。在安排好一切之后,朱常洛问:“有鸿胪寺官进药,何在?”方从哲说:“鸿胪寺丞李可灼自云仙丹,臣等未敢轻信。”朱常洛自知命在旦夕,遂抱着试一试的想法,命李可灼入宫献药。到中午时分,李可灼调制好一颗红色药丸,让皇帝服用。
朱常洛服完红丸后,感觉还好,让内侍传话说:“圣体用药后,暖润舒畅,思进饮膳。”傍晚,朱常洛命李可灼再进一粒红丸。尽管御医们都表示反对,但是朱常洛坚持要再服一颗。于是,李可灼再让皇帝服用了一颗红丸。服后,朱常洛感觉安适如前,没有什么不良反应。然而,次日(九月初一)五更,朱常洛便死去。于是,廷臣纷纷议论,指定李可灼、红丸是致皇帝暴毙的罪魁,而且还牵涉到方从哲。

不过,平心而论,方从哲、李可灼对于朱常洛服药,本就是抱着一试的希望,对于朱常洛的死并不要负什么责任。后来,内阁大学士韩将进药的前后始末详细地在给熹宗的奏疏中说明,才使方从哲摆脱了困境。
红丸,其实与嘉靖皇帝当初服用的红铅丸类似,是用妇人经水、秋石、人乳、辰砂调制而成,性热,正好与当初崔文升所进的大黄药性相反。本就虚弱的朱常洛,在最后的岁月连遭性能相反而且猛烈的两味药物的折腾,岂能不暴毙而亡!
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