出身皇家
萧瑀出生于后梁帝王之家，高祖父是南朝梁武帝萧衍，曾祖父是昭明太子萧统，祖父萧詧，是后梁宣帝，父亲名岿，是后梁明帝，萧瑀九岁那年，被封为新安郡王，姐姐是隋朝晋王杨广的妃，后跟随其姐进入长安。
留任长安
作为皇子萧瑀在父母的呵护、在无比优越的皇城江陵成长，他九岁被封为新安王。开皇七年，萧瑀随兄长萧琮入隋，之后便定居长安。 后来，萧瑀以皇后之弟的缘故，被隋炀帝委以机要事务，官至内史侍郎，即中书侍郎。 独孤皇后还把她娘家兄弟的一个女孩嫁给了萧瑀，使萧瑀跟隋皇室更增加了一层关系。
贬居河池
隋炀帝跟萧瑀共同生活多年，从晋王到炀帝，他看着萧瑀成长，跟萧瑀感情很深，关系很好，萧瑀长大成人了，一表人才，学问知识更是第一流的，便任命他为内史侍郎。可萧瑀秉性耿直刚烈，对隋炀帝的骄奢无道，屡次劝谏，炀帝对此大为恼火。
大业十一年(615年)八月，炀帝巡行北部边塞，突厥始毕可汗侦得此事，便亲率几十万精锐骑兵图谋袭击隋炀帝。隋文帝时以皇室宗女身份嫁给突厥可汗的义成公主暗暗派快使将此消息报告炀帝，炀帝赶忙避入雁门关内坚守该城。突厥大军层层包围雁门关，形势十分危急。萧瑀劝谏炀帝，赦免高丽。可突厥大军撤走后，隋炀帝又懊悔听取萧瑀公开宣布赦免高丽的建议，当即免去萧瑀内史侍郎之职，贬任河池(今陕西凤县东北)太守，并且要他立即赴任 。
国舅归唐
萧瑀的妻子是独孤皇后的娘家侄女。李渊是独孤皇后的亲外甥，李渊与萧瑀之妻是姑舅表兄妹。当年两人同在隋朝做官时交情也很好。李世民带兵进攻薛举，萧瑀和妻子独孤氏设家宴款待。席间，李世民恭敬地说：“表姑、姑父，小侄离京时父王特备家书一封，请姑父母赴京共商朝政。”说着将信取出，交给萧瑀。萧瑀拆信一看，只见李渊说道：“……瑀弟胸怀万机，才智过人……请速来京师，共辅社稷……”萧瑀放下书信，对李世民说道：“社稷危之，明主有出。表哥相召，怎敢违命……”。
家宴一结束，萧瑀当即写信派人快马送往长安，说自己随后就到。接着收拾行囊，立即启程。河池所有兵马，均交给李世民。李渊见萧瑀夫妇来到，十分高兴，盛宴款待。立刻授萧瑀为光禄大夫，封宋国公，拜为民部尚书(即户部尚书)。
五遭罢相
玄武门之变后，李渊退位当太上皇，李世民即皇帝位，年号“贞观”。前朝宰相，只有萧瑀一人直到贞观二十年还始终在权力中心活动。但也五起五落，即五次拜相，五次被罢相，甚至削去爵位，被贬出京。
萧瑀处事严厉刻板，刚直不阿，上朝言事言词简括直率，屡次逆忤圣意。一次，当朝论事，萧瑀与陈叔达意见不合，在朝堂上愤怒地争论，太宗几次都制止不住，满朝文武乱作一团。唐太宗初登帝位，有树威震慑大臣的心理。二人如此放肆，顿时怒不可遏，推倒御案，拂袖而去，随即传出一道圣旨：“萧瑀、陈叔达身居相位，然言语失态，皆有对皇上不恭之罪，一并罢免所有官职，回家闭门思过。”这是萧瑀在唐太宗贞观年间第一次被罢相。
萧瑀本来心高气傲，为唐朝筹划多年，殊多建树，罢官回家，越想越气，悲伤不已，竟然大病不起。太宗闻知，也觉得自己有些过激，想到他们也是为了自己的社稷江山，当即传下圣旨，任命萧瑀为太子少师。萧瑀病情好转，入宫谢恩，唐太宗也好言宽慰，又把女儿许配萧瑀之子萧锐。皇帝和大臣成了儿女亲家。
贞观元年(627年)六月，尚书右仆射封伦病故，萧瑀被罢尚书左仆射之后，此位也一直空着。至此，尚书省二仆射之位皆虚，百官无首。太宗诏任萧瑀恢复尚书左仆射。这是萧瑀在贞观年间第二次出任当朝首相。
萧瑀严厉清正，不肯容人之短，不善处理人际关系。贞观元年十一月末，复出后来满五月就再度罢相。原因是唐俭出使突厥，萧瑀请他藏封家书给避难突厥的姐姐萧皇后。唐俭走后，嫉恨萧瑀的人告发萧瑀私通书信于亡隋皇后。查明情况后又第三次出任宰相。
兵部尚书李靖带兵征讨突厥杀了突厥颉利可汗的妻子、隋室的义成公主。萧后感念她的恩情，悲痛不止。萧瑀上奏弹劾李靖。有人乘机进言，说萧瑀弹劾李靖不当。贞观四年七月，太宗任命萧瑀为太子少傅，免去御史大夫，不再参议朝政，萧瑀第三次被罢相。
贞观八年，太上皇李渊中风，于第二年五月去世。李渊的丧事办完后，李世民颁诏，起用萧瑀“特进”，参与政事。这是萧瑀第四次拜相。萧瑀第四次出任宰相一年以后，因急躁、偏狭再次被罢相，并且贬出京城，出任歧州刺史。这是第四次罢相。
贞观十七年四月，太子李承乾谋反。李世民命长孙无忌、萧瑀、李世绩等审理此案。李承乾被废为庶人，册立晋王李治为新太子。以萧瑀、李世绩为相。这是萧瑀第五次拜相。贞观二十年，萧瑀与同僚多不合，关系紧张，并且屡屡逆忤圣意，李世民极为怨愤。因念他忠诚耿直，不忍再度废黜他，希望他能自动辞职，以保全面子。最后惹怒了李世民，李世民亲写诏书罢免了他的相位和全部封爵、封邑并且贬出京城，这是萧瑀第五次罢相。
凌烟功臣
萧瑀在太宗期间为宰相时，曾以历史上分封子弟贵戚为藩屏的得失，建议太宗分封子弟为王而被采纳。
萧瑀不贪财好利。他为隋臣时，田宅很多，后这些田宅被唐高祖李渊分赐给功臣。萧瑀归唐后，李渊将田宅归还给他，他却将其全部分给宗族，自己只留下宗庙一座，以作祭祀。
贞观十七年二月，唐太宗李世民为怀念当初一同打天下的众位功臣在凌烟阁内描绘了二十四位功臣的图像，萧瑀位列第九。
病重离世
萧瑀被贬出京，他的姐姐萧皇后受到了沉重的打击，她已是风烛残年80多岁的老人了，竟然一病不起，与世长辞了。74岁的萧瑀送走了最后一位同胞、从小就相依为命的姐姐萧皇后之后感到无比孤苦和寂寞。虽然这时候，皇上已恢复了他的宋国公封爵，还加授金紫光禄大夫，又加“特进”，这是授予公侯中有特殊地位者，可萧瑀仍然十分消沉。这时李世民身体也不好，住在玉华宫，他传召萧瑀到玉华宫休养。萧瑀奉召到玉华宫。谁知萧瑀被送到玉华宫，病情突然加重。不几天便去世了，这是贞观二十二年六月二十日，终年74岁。时离萧皇后去世仅三个月。
轶事典故
巧谏高祖
武德三年(620年)，唐高祖草拟了一份政令，交给萧瑀承办。萧瑀阅后，发现其中有几处考虑不周，于是，就暂压了下来，没有发布。按当时朝中规定：“在皇帝命令执行过程中，如果发现不妥之处，臣僚应该向上奏明，加以改正”。萧瑀的做法是符合上述规定的。但唐高祖闻后，心中不悦，于是召见萧瑀，责问他为何不按时发布政令。萧瑀慷慨陈词，用隋朝“内史宣勅”、“前后相乖”，致使：“百司行之，不知何所承用”的史实，来说明唐高祖所拟政令“不经审勘”的危害。接着，萧瑀又陈述了他在皇帝“每授一勅”之后，“必审勘，使与前勅不相乖背者，始敢宣行。迟晚之愆，实由于此”。李渊听后，也只好说：“卿能用心若此，我有何忧“。
力劝立贤
武德九年(626年)，诸皇子间明争暗斗，李渊偏向于长子李建成，对次子李世民心存疑忌，想除去他。萧瑀不顾个人得失，坚决支持李世民继位。
人物评价
唐高祖称赞他，“公之言，社稷所赖”。
唐太宗称赞他，“疾风知劲草，板荡识诚臣”。
萧瑀作为一个亡国皇家的后裔，他在唐朝的政治生涯，与唐高祖李渊的武德朝、唐太宗李世民的贞观朝相始终。始终在朝廷的权力中心。他的主要作用和功绩是在武德朝。入贞观朝后，五遭罢相，大起大落，都是以忠诚亮直，不徇私情，不越法度而屡罢屡起。以后，他的孙子、曾孙、玄孙辈以及从子(侄子)一支有8人为相，与唐朝相始终可谓兴旺发达，这在历史上是少见的。
个人著作
《非辩命论》
史书记载
《独异志》
《旧唐书》
《新唐书》
家族成员
长辈
曾祖：梁昭明太子萧统
祖父：西梁中宗宣帝萧詧
祖母：贵嫔·孝皇太妃曹氏
母：张皇后，范阳方城人，尚书仆射张缵女 。兄弟张轲。第五妹张娥英(字妙芬)为梁始兴王妃。
兄妹
兄：萧琮
兄：萧某
兄：义兴王萧瓛
兄：晋陵王萧瑑
兄：临海王萧璟
兄：南海王萧珣
兄：义安王萧玚
姐：晋安公主，入隋以萧后姐封任城夫人。嫁王衮
姐：公主，窦威妻
姐：公主，母为张皇后，嫁杨广为晋王妃，即隋炀帝的萧皇后
姐：萧氏，侯莫陈毅妻，贞观十四年(640年)卒
子嗣
长子：萧锐，太常卿，娶唐太宗女襄城公主
孙：萧守业，卫州刺史
玄孙：萧建，黔中观察使
孙：萧守道
曾孙：萧籍，襄州刺史
孙：萧守规，简州司马。夫人河东柳氏，祖柳君则，父柳子产。
曾孙：萧沔，剑南西川行军司马，兼御史中丞;
曾孙：萧晖，苏州司功
次子：萧锴，虞部郎中
三子：萧釴，给事中、利州刺史
孙：萧恕，虢州刺史
曾孙：萧定，字梅臣，太常卿
孙女：萧氏，法号惠源(662年—737年9月30日)，出家于长安济度寺
长女：萧氏，法号法乐，隋开皇十九年(599年)—唐咸亨三年九月十九日(672年10月15日)
三女：萧氏，法号法愿，隋仁寿元年(601年)—唐龙朔三年八月二十六日(663年10月3日)
五女：萧氏，法号法灯，武德四年(621年)—总章二年十月五日(669年11月3日)
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