秦始皇自幼有疾，所以体质较弱。他为人又刚愎自用，事无巨细都要亲自裁决;每日批阅文书一百二十斤，工作极度劳累;加以巡游中七月高温，以上诸因素并发，促使他在途中病发身亡。
至于他死于何病，有人认为他死于癫痫。癫痫发作一般分四个时期：起初头晕、胃部不适，继尔突然意识丧失，隔肌痉挛，面色青紫、瞳孔散大、呼吸暂停，然后全身肌肉抽动、口吐白沫，最后数十分钟才能清醒。
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公元前218年，秦始皇求仙药巡游来到阳武(今河南省原阳县境)的博浪沙附近，突然一声怪响，飞来一只大铁锤打在他身后一辆副车上，车被砸得粉碎。这是被人行刺所致。秦始皇惊恐症自此而起，以后便经常梦见与海中怪兽怪鱼作战，无以宁日。
公元前211年，东郡(今河南濮阳)发现刻有“始皇帝死而地分”字样的陨石，秋天又发生使者被“仙人”截留，告之“今年祖龙死”的事件，就更加重了他的恐惧心理。在相卜者的指点下，他于公元前210年去作第五次巡游，一是为消灾避难，二是求不老之药。
此次长途跋涉终使他累倒，在返回咸阳途中癫病发作，头部撞在座位侧边用来消暑的青铜冰鉴上，以致将冰鉴打翻，冰块四溅。于是，早年集聚于脑部的结核菌开始加剧活动，使之头痛、眩晕、发烧，而且消瘦得厉害和时常便秘、呕吐。
另一种观点认为他死于“宫廷政变”。
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持这种观点的人主要是从记载秦始皇死亡情况的史书来推敲，发现了可疑之处。且持这一观点亦有胡亥主谋之争。
代表这种观点者当属郭沫若。他认为秦始皇是被少子胡亥所害。其理由是：其一，秦始皇虽然病倒，头撞在青铜冰鉴后，“大脑与脑膜和前头骨发生了冲击，结核菌的威势乘着这外伤便突然地急进了起来”，但不一定马上会死，“大约在两三个礼拜内便要死的”。这期间，从沙丘完全可以走到咸阳，而不应倒下几天便丢命。这便是问题的关键。
其二，当时秦始皇虽然发烧，但意识还比较清楚。他回想起当初疏远公子扶苏和功臣蒙恬，心中很过意不去。为了稳定秦王朝，他便避开与之同游的李斯和狂妄自大的胡亥，亲笔写下了木简遗诏与苏扶：“朕巡天下，祷词名山诸神，以延寿命，不幸归途疾发。今命在旦夕，其以兵属蒙恬，与丧会咸阳而葬。”此诏却让赵高派人专送上郡。赵高便与李斯串通，主张立胡亥，暗中把诏书改为“赐死扶苏。蒙恬”和“以兵属稗将王离”。
因为扶苏、蒙恬当权后，他们不会有好下场。可是，他们没有料到，在他们怕秦始皇再次清醒过来而未敢将诏书送出时，秦始皇在沙丘过了一夜便死去了。他们第二天早上打开温凉车，“看见始皇的右耳流着黑血，不知什么时候早已经硬得和石头一样了”。
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由此可见，秦始皇之死，导演是赵高，而扶苏、蒙恬、蒙毅、李斯、胡亥等就是被他支配的牺牲品。
关于秦始皇的死亡，历史上众说纷纭，两千多年来屡有争议。到底是司马迁笔误还是他故意所为，给后人留下千古悬念，至今仍然无从考证。
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