华佗生活的时代，处于东汉末年三国初期。那时，诸侯连年争战不休，水旱蝗灾频繁发生，疫病流行，民不聊生。华佗本是一士人，一身书生风骨。目睹当时的社会景况，十分同情生活在水深火热中的劳动人民。为此，他数次婉拒官府的荐举，宁愿带着弟子，手摇金箍铃，走村串户，为百姓解脱疾苦，也不愿为官。当时华佗行医的足迹遍及徐州、豫州、青州、兖州等地，即今江苏、河南、安徽、山东等省广大地区，方圆数百平方公里。
东汉桓帝(147—167)年间，项县(当时不带“城”字)一带瘟疫流行。正巧华佗带领樊阿、吴普几个徒弟，游乡行医经过这里。他们来到东小楼村、西小楼村时，正好这两个村的瘟疫流行得最厉害的时候，已经死了不少人，没死的也爬不出门口。华佗于是决定，一定要急救这两个村的病人。东小楼是个穷村，病人家无钱买药。华佗就用他三年时间试验成功的民间验方，采集春三月的茵陈蒿(迷迷蒿)熬成药汤，挨家挨户给病人送药治病。华佗不愧为“妙手回春，药到病除”的神医，治一个好一个，很快东小楼的瘟疫就被他们治下去了。至今，项城一带还流传着一首歌谣：“三月茵陈四月蒿，传于后世切记牢。三月茵陈能治病，五月六月当柴烧。”据说是华佗留给后人的歌诀。
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华佗到了吴国，治好了吴将朱治的金疮，又转到蜀国为关羽刮骨疗毒，于是神医华佗的名声很快传遍大江南北。传到曹操那里，曹操差人把华佗请到许都为其治病。
原来曹操早年得了一种头风病，中年以后日益严重。每次发作，心乱目眩，头痛难忍，诸医施治，疗效甚微。华佗应召前来诊视后，针刺膈俞穴，片刻便脑清目明，疼痛立止。曹操十分高兴。但华佗却如实相告：“您的病，乃脑部痼疾，近期难于根除，须长期攻治，逐步缓解，以求延长寿命。”曹操听后，以为华佗故弄玄虚，因而心中不悦。
曹操操纵朝政，自任丞相，总揽军政大权，遂要华佗尽弃旁务，长留府中，专做他的侍医。华佗是从民间成长起来的医生，一生以解除穷苦百姓的病痛为己任，他怎肯长期留在曹丞相身边，专门侍奉一个权贵呢?何况，曹操早年为报父仇，讨伐徐州的陶谦，坑杀徐州百姓数万人，尸体壅塞，泗水为之不流，接着又连屠取虑、夏丘诸县，很不得人心。徐州是华佗后期行医和居住之地，与百姓休戚与共，内心岂不愤慨!因而决心离开曹操，找了个理由，以妻子有病需要他赶回去治疗为名请假告辞，曹丞相只好应允了。谁知华佗一去，再也不回许都了，仍然走村串户行医，为穷苦人治病。
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华佗走后，曹操头风病经常发作，多次写信催华佗回来医治，华佗均以妻病严重，请求延长假期，不愿返回。曹操生气了，就命令郡县官员将华佗遣送回来。华佗厌恶吃侍候权贵的饭，还是不愿启程上路。曹操大怒，遂以验看为名，派专使前去查看，并说：如果华妻果真病，就赐四十斛小豆，延长假期;如果华佗说谎，就将其拘捕押送回来。查看结果，华妻无病，华佗被押解许昌。曹操命华佗继续给他根治头风。华佗诊断后说：“丞相的头风已入内很深了，需要劈开头颅，取出风液，方可根除。”曹操一听，疑心顿生，劈开脑袋人还能活吗?认为华佗有害他之心，欲杀华佗。
谋士一再进谏，说华佗医术高超，世间少有，天下人命多所系重，望能予以宽容。但曹操一意孤行，气呼呼地说：“哼，其医术真的天下第一吗?我不怕天下找不出第二个像他那样医生!”于是就把华佗长期囚禁监中，严刑拷打，希望他能回头。面对曹操的淫威，华佗坚贞不屈，矢志不移，一口咬定不用此法决不治病。曹操益怒，遂以“欺骗罪”和“不从征召罪”，竟下令在狱中将华佗处决。
华佗临刑之前，仍不忘济世救民，将已写好的《青囊经》取出交狱吏，恳切的说：“此书传世，可活苍生。”狱吏害怕受到连累，不敢接受此书。华佗无可奈何，悲愤之余，只得将医书投入火中，一焚了之，然后就死。
后来，曹操的头风病几次发作，诸医束手无策，曰：“华佗不死，尚可有救。”就是这样，曹操仍无一丝悔意，还说，“佗能愈吾疾，然不为吾根治，想以此要挟，吾不杀他，病亦难愈。”这年冬天，曹操的爱子曹冲患病，诸医无术救治而死，这时曹操才悔恨地说：“吾悔杀华佗，才使此儿活活病死。”后悔也晚了。
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华佗的徒弟们得知消息后，便从四面八方聚集到许都，买通狱吏，收殓了师父的遗体，共同商量归藏师父于何地。樊阿说：“若将师父归藏谯郡故里，官府必然追查，众位倾刻就要大祸临头，不如归藏我家——彭城”。吴普说：“如将师父归藏你家，若被官府查出，你全家性命也是难保阿?”樊阿说：“师父生前待我如子，就是受株连我也心甘情愿。”最后众弟子决定把华佗灵柩运往樊阿老家彭城。
附近百姓纷纷捐资，大家动手把一代神医华佗埋藏在沙颍河南岸离埠口不远的高地上，用砖块砌了个墓穴，且墓穴朝向华佗故乡的方向(沛国谯)。下葬那天，十里八村的男男女女老老少少，都披麻带孝为神医华佗送葬，哭声传播十里开外。封土时，有的用筐抬，有的用盆端，有的用衣包，三天三夜就堆起一座特大坟冢，人们称它为“华佗冢”。后来，方圆几百里慕名祭祀华佗的人也都会往坟上添新土，慢慢地墓穴被土完全覆盖。待秋冬时节，华佗的家人去槐坊店埠口起灵柩时，看见华佗的坟墓又高又大，体谅附近百姓对华佗的崇敬之心，于是空手而去。
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