水淹七军后，即使曹操没有派出使者，孙权也不会放弃这个荆州空虚的千载难逢的机会。东吴方面，此时一直主张孙刘联盟抗曹的鲁肃已经去世，由大将吕蒙接替任东吴统帅。早在鲁肃在世时，吕蒙就不同意鲁肃借江陵给刘备的主张。吕蒙曾私下对孙权提出过自己的意见：“由孙皎(孙权堂弟)守卫江陵，潘璋驻扎在白帝(今四川奉节东，城居高山，形势险要)，蒋钦率领一万士兵作为机动部队沿着长江游动，敌人到哪里就去哪里应付，我(指吕蒙本人)在到前方据守襄阳，这样对曹操有什么可担忧的，对关羽有什么可依赖的呢?”后来吕蒙接替鲁肃后，表面上与关羽友好往来，实际上在等待机会。
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关羽北攻襄、樊时在江陵、公安留有大量士兵，吕蒙明白这是在提防自己，便假称养病回到建邺(今南京)，由没有什么名气的陆逊接任。关羽收到了陆逊言辞卑微的书信，果然抽空后方兵力开赴前线，而他刚愎自傲的性格也再次体现：早先孙权为儿子提亲打算娶关羽的女儿，关羽大骂提亲的使者;现在为了养活于禁的三万俘虏，又擅自动用长沙湘关的东吴粮仓。孙权听闻后，决定于当年十月发兵，由吕蒙担任先锋。《吕蒙传》记载：“吕蒙抵达寻阳(今湖北黄梅西南)，将精兵藏在船中，让人穿着白衣摇橹扮作商人一样，而后到关羽设置在江边的哨所将哨兵全部捉拿，因此关羽毫不知情。”吕蒙抵达公安、江陵，傅士仁、糜芳全部投降，关羽及其将士的家眷也都被抓获。而陆逊则向西攻下秭归(今湖北秭归)、枝江(今湖北枝江东南)、夷道(今湖北枝城)，进驻夷陵(今湖北宜昌东南)，彻底断绝了从荆州回蜀的道路。
此时的关羽还在樊城附近与曹魏的第二拨援军徐晃部交战。徐晃知道自己统率的都是新兵无法正面对攻，便故意将关羽后方丢失的消息传播出去以乱其军心，而后秘密挖开壕沟，意图切断驻扎在偃城(约在襄、樊一带)的关羽军队的退路，关羽发觉后放弃偃城撤退。徐晃继续慢慢连营向前推进，直到离关羽营地仅三丈左右。此时曹操先后增派的十二营士兵已经赶到，徐晃具备了进攻的实力，便扬言进攻围头军营，实则猛攻四冢营，关羽见四冢快要被攻破，就亲自率领五千士兵出战，但还是被击败，徐晃追击关羽一直尾随杀进了他的营区，满宠等也出城奋力作战，最终大获全胜，当初投降关羽的曹魏荆州刺史胡修、南乡(郡治在河南浙川西南的丹江南岸)太守傅方都被杀死，关羽被迫解围撤军，但他的水军仍占据着汉水，襄阳也还处在包围当中。
这时江陵、公安丢失的消息已经确认属实，关羽迅速回师打算夺回江陵。曹操有意让关羽保存实力回去和孙权相斗，便下令各军不得追击。此时前有曹操后有孙权，关羽所依仗的只有麾下的几万败军了，军心之所以还没有涣散，是因为将士家属陷于敌手生死未卜。吕蒙是个聪明人，他早看透了这点，攻占江陵后迅速收买人心：有一个士兵是吕蒙的同乡，他拿了百姓家的一个斗笠遮盖铠甲，吕蒙流着泪将他处死。吕蒙还一天早晚都派人慰问当地父老，给患病的人诊病送药，为饥寒的人发粮赠衣。更重要的是，吕蒙对关羽派来谴责自己的使者也加以利用，领着使者在城内四处走动，还允许他和被俘的将士家属见面，将士的家属们全都安然无恙，有的家属还委托使者送信报平安，使者回去后见到众营将士说明了城内情况，就这样关羽的军队在还没有开战前就丧失斗志，抛弃他溃散掉了。
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关羽向西退守麦城(今湖北当阳东南)，孙权派人劝降，关羽趁假意答应之机弃城逃跑。这位几个月前还水淹七军威震华夏、志得意满大骂孙权的关羽，此时仅剩下儿子关平、都督赵累等十几名骑兵。第二天中午(事见《吴范传》)，关羽等人在章乡(今湖北当阳东北)被吴军大将潘璋的司马马忠擒获。公元220年春正月，一生以忠义著称的万人敌关羽和关平、赵累都被孙权所害，他的首级被孙权送到了洛阳曹操处。
后人读史至此，无不因孙权背盟袭击友军而对其痛加责骂，也为一代武圣关公因大意丢失荆州身首异处而扼腕惋惜，慢慢的也衍生出了“大意失荆州——骄兵必败”等歇后语。在吕蒙偷袭前，关羽实际掌控的荆州包括江陵所在的南郡、公安所在的武陵和零陵三郡。《襄阳记》记载：吕蒙袭取荆州，糜芳、傅士仁投降献出南郡、武陵后，在零陵郡有一个北部都尉(负责警戒、防御零陵郡北部地区)名叫习珍，习珍并非糜芳那样的郡太守，但他宁死不降孤军抗敌，在被打败后带着几百人撤到了山中。孙权让那位与关羽不和、已经投降东吴的荆州治中潘浚去劝降，习珍答道：“我必为汉鬼，不为吴臣，不可逼也。”一个月后，粮食、弓箭都消耗殆尽了的习珍自刎殉国。习珍仅是一名都尉，尚能大节不亏抵御吴军一月有余，糜芳、傅士仁的兵力再少也必定多于习珍，而江陵、公安又都是坚城，倘若关羽最开始没那么刚愎自用，主动和刘封搞好关系，对糜芳、傅士仁、潘浚这些部下也能礼遇有加，即使是一时大意抽空后方兵力，荆州也绝不会被吕蒙兵不刃血的攻陷，关羽或许还能有一线生机。说到底，害关羽性命的不是吕蒙，也不是糜芳、傅士仁等人，而是他自己长久以来的性格缺陷罢了。
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值得一提的是，关羽死后，吕蒙也得了重病，孙权把吕蒙接到公安，征召名医来为其治病。孙权时常想探望病情又怕打扰到吕蒙休息，便命人在他居住的卧室墙上开一个小洞，每逢看到吕蒙病情好转可以进食就对左右的人有说有笑;反之则唉声叹气，夜不能寐。吕蒙最终还是因为病情恶化医治无效而去世，时年四十二岁。在这一年当中，东吴虽然拿下了荆州，但却也凋零了不少大将，这其中还包括当初吕蒙私下为孙权规划荆州战略时提到的将领孙皎和蒋钦。在《三国演义》中，罗贯中为了让读者宣泄因关羽之死所产生的怨气，将吕蒙描画成是在夺取荆州后的庆功宴上被关羽的灵魂附体所杀，算是榨干了吕蒙最后一点可利用的价值。
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