诸葛亮在去世以前，曾经秘密上表给后主，说“臣若不幸，后事宜以付琬”。
后主依照诸葛亮的意思，就在他的死讯到达成都之时，任命蒋琬为“尚书令”，这时候蒋琬已经是“丞相留府长史、抚军将军”(抚军将军，是一种“加官”，没有部队供他指挥)。
后主叫蒋琬做尚书令，而没有立即叫他兼“录尚书事”，并非不肯让他继掌诸葛亮的职务，而是蒋琬本来只不过是一个“丞相留府长史、抚军将军”，地位太小，声望不够，所以，必须先升他为尚书令;然后，过了一个很短的时间，再升他为“行都护、假节、领益州刺史”。又过了若干天，才终于特任他为“大将军、录尚书事”;同时，封他为安阳事侯(不曾被封侯的人，不能作丞相或真宰相)。
蒋琬于过渡期间所做的“行都护”的官，也很不小。所谓“都护”，是“什么部队都能管”。我们所熟知的是班超担任过的“西域都护”，那就比较小，因为宫名上有了“西域”二字，所管的限于在西域的部队。周瑜在东吴做过“中都护”，那就很大。因为他的官名之上的“中”字，不是指的“中等”或“中部地域”，而是“中央”的意思(汉朝的所谓“中二千石”比普通的“二千石”大，也因为那九卿之官是中央的官。中字指的是中央，有时候指的是“宫中”)。
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蒋琬所一度担任的“都护”，官名上边有一个“行”字。这行字是“代理”或“试用”，意思是说这个人资格稍嫌不够，姑且让他先试试，做得好再“实授”。
后来蒋琬一升再升，于建兴十三年四月升成了“大将军、录尚书事”，他的实权就与当年诸葛亮做“丞相、录尚书事”的时候，不相上下，所不同的，只是在名义上不是丞相而已(诸葛亮却也没有做“大将军”，也没有做过“都护”。都护的位置，刘备绐了李严。李严在建兴九年因罪被废，后主没有把都护的位置另给别人)。
蒋琬是曾国藩的同乡，湖南湘乡人。湘乡在汉朝也是一个县，县城就在今日的县城所在，属于荆州武陵郡。蒋琬于刘备在荆州抵抗曹操，只不过是刘表下面荆州“州政府”的一个“书佐”，地位很低。他不愿留在刘琮那里，随刘琮投降曹操，却选择了刘备。跟随刘备到了益州，被刘备任命为广都县的县长(广都在成都之西三十华里)。
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蒋琬在广都当县长的时候，作风与庞统在耒【lei】阳当县令的时候相同：把日常的行政事务搁在一边，所喜欢做的只是喝酒与睡大觉。刘备以益州牧的身份来巡查、见到他如此地不尽县长之责，勃然大怒，不仅免了他的县长之职，还把他扣留，关在牢里，说不定想要他的命。
都说千里马常有，伯乐不常有。就此而论，蒋琬是比较幸运的。他很快受到了诸葛亮的注意。一次，刘备、诸葛亮等人出巡至广都，发现蒋县令政务不理，而且沉醉不醒。刘备勃然大怒，要把蒋琬就地处置。诸葛亮忙加拦阻，他另有考虑。他知道大才屈居小任，常醉酒误事。当年刘备牧守荆州，满腹经论的庞统开始也不受重视，居官耒阳令时也是不理公务，每日醉酒高卧，被免去官职。鲁肃致信刘备说：“庞士元(庞统字士元)不是百里之才，使他处治中、别驾(州官的重要属官)之任，才能让他一展宏才。”诸葛亮也同样劝说刘备，刘备便召见庞统，一见如故，方知此人满腹经论，从此委之以大任。后来庞统献计，刘备入蜀，立了大功，却不幸为国捐躯。眼前之人与庞统当年所为十分相似，若是平庸之辈，哪敢在成都附近。
的属县荒废政事，不尽职守?其中必有委曲。于是，他劝刘备说：“蒋琬是国家栋梁，而非百里之才，为政以安民为本，不以修饰为先，望主公明察。”因为诸葛亮的一席话，蒋琬得以免死，但被罢去官职，不久又被起用为什邡县(今四川什邡县)县令。
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建安二十四年(公元219年)，刘备进位汉中王，调蒋琬入中央任尚书郎。在诸葛亮的有意栽培下，蒋琬兢兢业业，恪尽职守，逐步熟悉国家大政、典章制度，积累了比较丰富的管理经验。
蜀汉建兴元年(公元223年)，后主刘禅即位，丞相诸葛亮躬亲政事，日理万机，蒋琬进入丞相府为东曹掾，主管二千石长吏的升迁，地位十分重要。诸葛亮对他十分器重，又举他为秀才，蒋琬谦逊不受，一再推荐刘邕、阴化、庞延、廖淳。诸葛亮再三勉励，在给他的文告中说：“如果为了四避亲故而舍弃了有德之人，就会使百姓遭受苦难，众人既然于心不安，确实又使内外官员不明其中道理，你应当尽力施展才能，以此表明这种选举是公正慎重的。”
蜀汉建兴五年(公元227年)诸葛离开了成都，屯兵汉中以备北伐。此时，已提升为参军的蒋琬与长史张裔主持丞相府的一切事务，对于一向谨慎、鞠躬尽瘁的诸葛亮来说，这是基于对蒋琬等人的充分信任而作出的决定。建兴八年(公元230年)，蒋琬又代替张裔为长史，成为丞相府的最高副手。蒋琬没有丝毫的骄矜和大意，他以丞相为榜样，处繁理剧，尽心尽力，一方面为北伐筹集粮食，组织运输，补充兵源，讲武训练，一方面谨慎地处理公文，使作为当时政治中心的丞相府保持良好的运作状态，为呕心沥血的诸葛亮实在分忧不少。此时，诸葛亮身在北伐前线，对蒋琬的办事能力和表现深感欣慰：他没有看错这个故意醉酒的县令。他多次深有感触地对家人说：“蒋公琰忠心耿耿，雅量宽和，实在是我复兴汉室的好帮手。”不仅如此，经过对蒋琬多年的考察和培养，诸葛亮决定把蒋琬作为自己的接班人，这才有了后来的诸葛亮上后主密表。
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