《西游记之孙悟空三打白骨精》讲述了师徒四人在西天取经的路上，勇斗白骨精的故事。这部电影聚集了多位著名演员，他们饰演的角色各具特色，为故事增添了丰富的层次和深度。
郭富城饰演的孙悟空，是齐天大圣，被唐僧从五行山下救出，保护唐僧西天取经。他机智勇敢，但在面对白骨精的诡计时，却遭遇了师徒关系的离间，一度被唐僧赶走。然而，在观音菩萨的点化下，他及时赶回，救师傅于危难之中。
冯绍峰饰演的唐僧，是来自东土大唐去西天取经的和尚，本是金蝉子转世。他慈悲为怀，在旅途中收得三个徒弟同行。尽管他被白骨精的诡计所迷惑，误以为孙悟空多次滥杀无辜，但最终在孙悟空的救助下，他还是选择了原谅和理解。
巩俐饰演的白骨精，本是白虎岭上的一具化为白骨的女尸，采天地灵气，受日月精华，修炼成为人形。她为了完成千年轮回大限，计划吃掉唐僧，使自己永生为妖。她的诡计多端，成功地离间了唐僧师徒，但最终却被唐僧的慈悲所感化，得到了超度。
小沈阳饰演的猪八戒，是猪精，受观音菩萨点化，保护唐僧西天取经。他性格胆小懦弱，贪图女色，但在关键时刻也能挺身而出，尽出自己的一份力。
罗子溢饰演的沙悟净，同样是受观音菩萨点化，保护唐僧西天取经。他是师徒里面最老实的一个，大公无私，总是帮理不帮亲。
陈慧琳饰演的南海观世音菩萨，是指点唐僧去西天取经的神明。她在孙悟空迷茫的时候，对其进行劝诫，使其重归正途。
费翔饰演的云海西国国王，利用白骨精的故事为自己的肮脏计划买单。在被揭穿后，他曾大骂唐僧，如果没有孙悟空，他取经必死。
