郭知运，瓜州常乐人，《全唐文》收录有其碑文，据记载其远祖为太原阳曲人。身高七尺，猿臂虎口，强健勇敢，善于射箭，颇有胆略。初任秦州(治成纪，今甘肃天水)三度府果毅，后因功历任左骁卫中郎将、瀚海军经略使、检校伊州刺史、伊吾军使。
开元二年(714年)二月，突厥默啜可汗派遣其儿子同俄特勒、妹夫火拔颉利发、石阿失毕率军包围唐朝的北庭都护府(治金满，今新疆吉木萨尔北破城子)。郭知运跟随都护郭虔瓘统军饬垒自守，并伏杀单骑逼至城下的同俄特勒，击败突厥军。石阿失毕因失同俄特勒，不敢回归，便携其妻子投降唐朝。战后，郭知运因功封爵介休县公，加任云麾将军，升任右武卫将军(《新唐书》卷133列传58)(一说右骁卫将军《旧唐书》卷103列传53)。
同年八月二十日，吐蕃大将勃坌达延、乞力徐等率领十万(一说十余万)大军兵临洮州(治美相，今甘肃临潭)，继而攻打兰州(治子城，今甘肃兰州)和渭州(治襄武，今甘肃陇西东)的渭源县(今甘肃渭源东北)，夺得大批牧马而还。唐玄宗立即以郭知运为陇右防御副使，与摄左羽林将军、陇右防御使薛讷率领杜宾客、王晙、安思顺等部将前往抵御。郭知运与薛讷、王晙等形成犄角之势，最终击败吐蕃军。郭知运因功升任冠军大将军，兼任临洮军使，进封太原郡公，赐赉万计。十二月十一日，唐玄宗任命郭知运为陇右诸军节度大使、鄯州都督。
开元四年(716年)八月，肩负边防重任的单于副都护张知运为缓和河曲边境地区日趋紧张的局势，收缴突厥降户的所有兵器，并命令他们南渡黄河，突厥降户对此非常不满。但突厥降户却在奉命巡边的御史中丞姜晦到来以后，抢先告状，对河曲形势缺乏了解的姜晦未向张知运询问情况，便下令将收缴的武器尽数归还他们。突厥降户在获得武器后立即聚众叛乱，向张知运部发起突然袭击，张知运仓促应敌，兵败被俘。突厥降户押送张知运北行，打算献给突厥。郭知运闻讯后，立即率军在绥州(治上县，今陕西绥德)境内进行截击。郭知运率军在黑山呼延谷(位于今陕西清涧境内)与突厥降户相遇，郭知运纵兵猛攻，击败突厥降户，将张知运救出。 同年，郭知运兼任陇右经略使，驻守柳城。
开元五年(717年)七月初五日，郭知运率军在九曲之地(今青海东南黄河曲流处)大败吐蕃军，将俘虏献于京师。
开元六年(718年)，郭知运再次率军攻打吐蕃。郭知运趁其无备，率领轻装骑兵夜袭九曲之地，大败吐蕃军，缴获精甲、名马、牦牛等数以万计。唐玄宗接到捷报后，将战利品分别赏赐给在京任职的五品以上文武清官和朝集使三品官员。同时提拔郭知运兼任鸿胪卿、代理御史中丞，加封太原郡公。
开元八年(720年)，兰池州(治今宁夏灵武西南)胡人康待宾诱使诸降户发动叛乱，于同年四月攻陷六胡州(即唐朝为安置突厥降户所设的鲁、丽、含、塞、依、契六州，治所在今内蒙古鄂托克旗一带)，众达七万人，进逼夏州(治岩绿，今陕西靖边东北白城子)。唐玄宗诏命郭知运与朔方大总管王晙共讨康待宾。王晙认为：“朔方军兵自有余力，其郭知运请还本军。”便上奏朝廷。但郭知运很快便率军赶到，在听说王晙之事后，心中不快。结果二人在配合上也不密切：郭知运率军攻打王晙已招降的叛军，叛军以为被王晙出卖，于是相继叛走。直至七月初四日，王晙才将叛军彻底击败，生擒康待宾，斩杀叛胡一万五千人。七月十六日，康待宾在长安被腰斩。郭知运因功升任左武卫大将军，一子被授任官职，赐金银器百事 、杂彩千段。
开元九年(721年)，郭知运因病在军中去世，终年五十五岁。朝廷追赠他为凉州都督，赐米粟五百斛、绢帛五百段，并令中书令张说为其书写碑文。上元年间，配飨太公庙。永泰初年，赐谥号威。
郭知运自开元二年至开元九年担任陇右节度使之职，前后居镇八年，甚为蕃夷所惮，与继任者河西、陇右节度使王君毚功名略等，时人称之为“王、郭”。
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