唐休璟自幼父亲早逝，先后拜马嘉运、贾公彦为师，学习《易经》、《礼经》，后考中明经科。唐高宗永徽年间，唐休璟担任吴王府典签，但没有显示什么才能，改任营州(今辽宁朝阳)户曹。
679年(调露元年)，突厥阿史那泥熟匐背叛唐朝，煽动奚族、契丹造反，营州都督周道务派唐休璟迎战。唐休璟在独护山大破突厥，因功升任丰州(今内蒙古五原南)司马。683年(永淳二年)，突厥围攻丰州，斩杀都督崔智辩。朝廷震动，多数大臣都主张放弃丰州，将百姓迁至灵州、夏州一带。唐休璟上表道：“丰州自秦汉便是国家重镇，土地肥沃，适合农牧生产。隋末大乱，将当地百姓迁移到宁庆二州，致使胡寇深入，以灵夏二州为边境;贞观末年，朝廷移民充实丰州，西北才得以安宁。今若废弃丰州，则黄河边上的土地将再次为胡寇所有，灵夏等州人民不能安居乐业，这对国家非常不利。”朝廷采纳了他的意见。后来，唐休璟调任安西副都护，驻守碎叶城。689年(永昌元年)，吐蕃攻克焉耆(今新疆焉耆)等地，文昌右相韦待价西征兵败。唐休璟便收集残军，坚守西州(今新疆高昌故城)，改任西州都督。692年(长寿元年)，在唐休璟的请求下，武则天派王孝杰收复安西四镇。
699年(圣历二年)，唐休璟调任司卫卿，兼凉州(今甘肃武威)都督、右肃政御史大夫，持节陇右诸军州大使。700年(久视元年)，吐蕃大将麹莽布支攻打凉州，兵至洪源谷，打算围攻昌松县(今甘肃武威东南)。唐休璟率军迎击，他见吐蕃军衣甲鲜盛，对部将道：“麹莽布支麾下都是些贵族子弟，虽然看起来强盛，但是不通军事，你们看我破敌。”唐休璟亲自披甲上阵，跃马冲杀，六战六克，并积尸做京观。 702年(长安二年)，唐休璟入朝，因吐蕃遣使请和，被提拔为右武威、右金吾二卫大将军。
703年(长安三年)，突骑施首领乌质勒与西突厥各部落互相攻伐，导致安西和大唐之间断绝联系。唐休璟与宰相们商议对策，并谋划出应该实施的策略，与后来的形势完全相符。武则天叹道：“我重用你太晚了。”提拔他为夏官尚书、同凤阁鸾台三品。不久，唐休璟改任太子右庶子，仍旧参与处理朝政。 704年(长安四年)，宰相韦安石上表弹劾张易之、张昌宗，武则天便命唐休璟调查此事。这时，契丹叛乱，唐休璟再次担任夏官尚书，并兼任检校幽营等州都督、安东都护。唐休璟临行前，对皇太子李显道：“张易之兄弟依恃恩宠，有不臣之心，日后必将作乱，您应加以防备。” 705年(神龙元年)，李显复位，是为唐中宗。唐休璟被征回朝中，进拜辅国大将军、同中书门下三品，封酒泉郡公，不久又加特进、尚书右仆射。后来，水灾爆发，唐休璟两次上表朝廷，请求引咎辞职，但未被允许。不久，唐休璟改任中书令、京师留守、又加检校吏部尚书，进封宋国公。
706年(神龙二年)，唐休璟致仕退休。当时，唐休璟年过八十，但却不愿引退，又命儿子娶尚宫贺娄氏的养女为妻，希望借助贺娄氏得以复起，受到人们的讥讽。709年(景龙三年)，唐休璟被起复为太子少师、同中书门下三品，并监修国史。710年(景云元年)，李旦继位，是为唐睿宗，拜唐休璟为特进、朔方道行军大总管，命他防备突厥。711年(景云二年)，唐休璟再次退休。712年(延和元年)，唐休璟病逝，终年八十六岁，追赠荆州大都督，谥号忠。
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