蒙古使臣被害后，成吉思汗觉察到两国关系已无法用和平方式解决，决定亲率大军向花剌子模问罪，令其弟斡赤斤留守蒙古。1219年六月，蒙古大军从克鲁伦河畔出发，越阿尔泰山至也儿的石河(额尔齐斯河)畔度夏。术赤、察合台、窝阔台、托雷及大将速不台(一写速别额台)、哲别、大断事官失吉忽图忽等随行。畏吾儿、阿力麻里、合剌鲁皆出兵，惟西夏拒绝出兵。总计兵力10至15万，成吉思汗对外号称60大军 。
1219年秋，经别失八里、不剌(今新疆博罗市)，通过铁木儿忏察(亦称松关，今名果子沟)至阿力麻里，西行渡伊犁河，经海押立向花剌子模挺进。当时，铁木儿忏察是非常难行的隘口。1222年丘处机去西域见成吉思汗时也通过该隘口，他的随徒李志常在《长春真人西游记》里写道：千岩万壑攒深溪，溪边乱石当道卧，古今不许通轮蹄。蒙古大军通过时，成吉思汗次子察合台理石开道，并且砍木修桥，共修筑48座。桥的宽度，可容两辆车并行。
蒙古大军到达花剌子模边堡讹答剌城后，兵分四路：察合台、窝阔台率师围攻讹答剌;术赤率师征毡的、养吉干诸城;塔孩率5000骑兵征战忽毡(今纳巴德)等城;成吉思汗与托雷取中路，渡锡尔河，向西南横渡红沙漠直逼布哈拉城。1220年三月，术赤等三路军马全部占领了锡尔河两岸的城市，成吉思汗的中路军也占领了伊斯兰教的文化中心布哈拉城，完全切断了花剌子模新都撒马尔罕(今乌兹别克斯坦主要城市)和旧都乌尔根奇(今土库曼尼亚城市，汉籍曾写为兀龙格赤)之间的交通。1220年五月，蒙古四路大军在撒马尔罕城下会师，合围撒马尔罕。经过6天的苦战，才得以攻克撒马尔罕城。当时撒马尔罕城守军约11万。城破之前，花剌子模沙已从城内逃跑，成吉思汗遂命耶律阿海留守城内，哲别、速不台率3万骑兵追击阿拉乌定·摩诃末;窝阔台率术赤、察合台进攻兀龙格赤;成吉思汗和托雷向阿富汗推进，进攻巴里黑(今阿富汗马札里沙夫西)、塔里寒(今阿富汗塔利甘)等地 。
1220年七月，窝阔台率领的5万兵马攻打乌尔根奇。城内守将是忽马尔，统帅着11万大军，日夜坚守。该城防卫工事十分坚固。蒙古军在城周围安营扎寨，一面遣使召谕居民投降，一面忙于做攻城前的准备。待攻城的器械齐备后，蒙古军立即向城内发动了全面进攻。于当日破城，进入街区后，士兵到处烧杀，由于居民的顽强抵抗，蒙古军不得不转入巷战。袭击阿姆河桥的3000蒙古兵，无一生存。经过7天的激烈战斗，才占领了全城。根据志费尼《世界征服者史》记载，乌尔根奇的11万守军，全部阵亡。工匠和妇女、儿童被当作俘虏，运送到蒙古。乌尔根奇(兀龙格赤)的失守，使河中地区全部被蒙古军占领 。
之后察合台、窝阔台去与主力军会师，并在塔里寒加入了成吉思汗的队伍，而术赤则回到了额尔齐斯河其辎重所在的营地了 。
摩诃末死后，他的儿子扎兰丁纠集了一些残兵败将，企图继续抗击蒙古大军。1221年，蒙古军队在印度河畔与扎兰丁的部队展开了决战。札兰丁的六七万大军全部覆没，札兰丁纵马入河，游至对岸，仅剩4000余名跟随者逃往印度。1221年冬，成吉思汗在不牙迦图儿驻营，休整部队。第二年春，到白沙瓦(今巴基斯坦北部)取原路返回。巴剌率领的蒙古军继续追击札兰丁余部，一路未见其踪迹，再加上时值炎夏，难以适应北印度的气候条件，就于1223年撤回，在巴鲁安与成吉思汗会师。九月，成吉思汗渡阿姆河，在撒马尔罕城东下营，十月下诏班师。1224年到也儿的石河(额尔齐斯河)驻夏，翌年二月回到土拉河行宫。
成吉思汗占领花剌子模国后，命长子术赤镇守，并在各城设置达鲁花赤(督官)。乌尔根奇城的牙老瓦赤、马里忽惕(属忽鲁木石氏)父子二人向成吉思汗提出了管理城邑的办法，得到允准，遂派马思忽惕同达鲁花赤共同管理布哈拉、撒马尔罕、乌尔根奇等中亚城市，派牙老瓦赤管理中都(今北京) 。
这次西征涉及范围之广、影响之大在世界历史上都实属罕见 。在人类历史上意义非凡。西征的最后胜利证明了成吉思汗这一战略抉择的正确性。
蒙古第一次西征将中亚一切具有使用价值的人口作为“马背稍将来的人口”掳到中国。这些人口到中国后，就开始了一个新的民族过 程。经过蒙古帝国和元朝一百多年的统治，其中一部分散居于中国各地的中亚民族逐渐同化于中国各民族当中;另一部分聚居在中国西北的中亚民族形成了回族的主体 。
在整个战争期间，极大的充实了蒙古国家和个人的财富，以及对蒙古军事技术、生产技术、社会管理和文化知识等方面的提高起了巨大的作用，为新的征服准备了雄厚的基础 。元朝统治者尊重当地居民的风俗习惯，尤其对伊斯兰教徒施行宽容政策。经过20余年的治理，到13世纪60年代，中亚的州县社会经济恢复繁荣景象。但掠夺政策给中亚各国留下了无法弥补的巨创 。
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