全琮父亲全柔，汉灵帝时举为孝廉，补任尚书郎右丞。董卓之乱时，弃官归乡，本州辟其为别驾从事，朝廷就诏拜全柔为会稽东部都尉。
建安元年(196年)，孙策进兵至江东，全柔举兵归附孙策，孙策表全柔为丹杨都尉。
建安十四年(209年)，刘备表孙权为车骑将军，孙权用全柔为长史，后出任桂阳太守。全柔曾使全琮运谷米数千斛到吴，有所交易。但全琮到后，散用谷米，救济贫民，空船而还。全柔闻此大怒，全琮顿首道：“我认为鬻米之事既非紧急，而士大夫正有倒悬危累之难，因此我便以米振赡，而不及先行启报父亲。”全柔亦奇其志。当时中州士人避乱至南方，依从全琮而居者数以百计，全琮辄尔倾家财以给济，贫富与共，于是远近显名。后孙权以全琮为奋威校尉，授兵数千人，命其讨山越。
后来，全琮开募召卒，得精兵万余人，出屯牛渚(今安徽马鞍山市采石镇)，不久迁偏将军。
因功封爵
建安二十四年(219年)，关羽大举进攻曹魏，进围曹仁于樊城、襄阳，全琮便上疏奏议讨伐关羽之计，但当时孙权已与吕蒙暗议袭取荆州，唯恐事泄，因此对全琮之表寝而不答。后擒关羽，孙权置酒宴于公安，向全琮说道：“你之前曾给我说这件事，我虽然没有回应你，但是今天获得这样的成功，也有你的功劳。”于是封全琮为阳华亭侯。
黄武元年(222年)，魏曹休领舟军大出洞口，孙权使吕范督诸将相拒，两阵军营相望。敌方数次以轻船钞击，因此全琮常带甲仗兵，伺候不休。不久，敌兵数千人出于江中，全琮与徐盛击破之，杀魏将尹卢，枭其首。全琮迁为绥南将军，进封钱唐侯。
黄武四年(225年)，孙权使全琮假节，领九江太守。
大臣之节
黄武七年(228年)，孙权到皖城，使全琮与辅国将军陆逊合击曹休，大败曹休于石亭。当时丹杨、吴郡、会稽的山民复为寇贼，攻没属县，全琮时治富春，孙权遂分三郡险地为东安郡，以全琮领太守。全琮至时，明于赏罚，招诱降附，数年中，共收得万余人。孙权于是召全琮回牛渚，罢东安郡。
黄龙元年(229年)，全琮迁升为卫将军、右护军、徐州牧，娶孙权之女公主孙鲁班。孙权使太子孙登出征，既已出军，至于安乐，群臣莫敢劝谏。全琮密表道：“自古以来太子未尝偏征，从队时称为抚军，防守时称为监国。如今太子东出，已违背古制，臣私下很是忧疑。”孙权听从他的意见，命孙登回军，自此人们都称赞全琮有大臣之节。
嘉禾二年(233年)，全琮督步骑五万征六安，六安人民皆四处散走，诸将欲分兵捕擒以邀功请赏。全琮说：“所为乘危以侥幸，举不百全，这不是国家的大体。如今分兵捕民，得失相半，岂可谓全呢?纵有所获，亦不足以弱化敌人而副于国家威望。如或有甚差池，亏损非小，与其获罪，我宁愿以身受之，也不敢侥功以负国。”
无功而还
嘉禾三年(234年)，孙权与蜀国约定日期大举进攻魏国，孙权亲自向新城进军，朱然与全琮各接受孙权所赐斧钺，任左、右督军。适逢官兵疾病流行，故此未攻而返。
嘉禾六年(237年)，卫将军全琮袭击六安，未不能克。不久，魏国庐江主簿吕习请求吴国派大军前往，准备打开城门为内应。全琮时任卫将军，与朱桓一起率军前往迎接吕习。军队到达后，因事情败露，所以部队返还。当时，全琮为都督，孙权又命令偏将军胡综宣传诏令，让胡综参与军事。全琮因军出无所收获，商议打算部署各将领，搞些偷袭行动。朱桓一向气势高傲，故此羞于见自己的部下，于是前往见全琮，问行动的意图，因激动发怒，与全琮计较争执。全琮想自我解脱，于是说：“主公自己命令胡综为都督，胡综意思要这样为好。”朱桓更加忿怒。
功小愤恨
赤乌二年(239年)，周瑜次子周胤先以罪过徙至庐陵郡。诸葛瑾、步骘连名上疏，全琮及朱然俱上言陈乞，求免周胤，孙权许其请，然而周胤已经病死。全琮又表用周瑜兄长之子周峻的儿子周护为将。孙权以周护为人秉性行为极坏，不肯任用。
赤乌三年(240年)，全琮时为大都督，与魏将王淩战于芍陂，形势不利，魏兵乘胜陷没五营将秦晃(秦儿)军，顾谭弟顾承与张休本俱北征寿春，见魏军陷阵，便奋力攻击。顾承与张休遂遏止住魏师。当时全琮诸子全绪、全端亦并为将，见敌军停下，便进而追击，王淩军遂退。论功行赏，朝廷以为驻敌之功大，退敌之功小，于是张休、顾承并为杂号将军，而全绪、全端等人只为偏裨而已。全琮、全寄父子很是愤恨。
去世
赤乌九年(246年)，全琮升任为右大司马、左军师。他为人恭顺，善于应承别人脸色而接受规劝，言辞从不严厉冒犯。起初，孙权准备出兵围攻珠崖和夷州，都先询问全琮，全琮说：“凭我圣朝的雄威，所向哪有不克之处?然而远方异地，被大海屏障隔绝，水土中的毒气，自古就有，兵民杂处，一定生发疾病，相互传染流行，前往者恐怕就不能再回来，怎会获得很大的收获呢?损失大江两岸的兵员，去希冀图取万分之一的小利，愚臣对此心中不安。”孙权不采纳他的意见。出兵一年，兵卒生病染疫死去十分之八九，孙权深为后悔。后来谈话涉及到这件事，全琮回答说：“在当时情形下，群臣有人不进行劝谏，为臣认为这种人不忠诚。”
全琮被孙权亲近重用后，他的家族子弟一道受宠显贵。全琮所受赏赐累计千金，然而他还是谦虚地接待士人，脸上从无骄矜之色。
赤乌十二年(249年)，全琮逝世，其子全怿嗣爵。后来全怿引军救诸葛诞于寿春，可是因孙綝的嗜杀无道，而出城先降，魏国便封全怿为平东将军，封临湘侯。全怿的侄儿全袆、全仪、全静等宗族子弟亦出城降魏，都在魏国获封郡守之任及列侯之爵。
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