翟方进，字子威，西汉上蔡人。祖业至方进父时，家道衰落。方进父勤奋好学，曾为汝南郡文学。方进十二三岁时，丧父失学，在太守府中做小吏，因生性迟顿，办事不力，常常遭到掾史辱骂，方进自感忧伤，就向蔡父问自己适宜从事什么职业。蔡父对他的形貌非常惊奇，对他说：你有封侯骨，应当在经术这方面进取，努力研究诸子学问。方进本来就讨厌做小吏，又听了蔡父一番话，心中暗喜，托病归家，辞其后母，欲到京师长安学习经术。母亲怜其年幼，随他同到长安，纺绩做鞋供方进读书。方进从博士学习《春秋》，经过十多年，对经学研究得极为透彻，门徒日众，京师诸儒极为称赞。以射策甲科为郎。23岁时，举明经，调任议郎。
当时有一清河老儒胡常，和方进同样研究经术，官职比方进高，研究学问比方进早，但其名望却在方进之下，胡常嫉妒方进的才能，议论方进多有不敬之处。方进知道后，每当胡常聚集诸生讲经时，就派门下弟子到胡常处提问疑难问题，记其学说，如此很久。后来胡常知道方进这样做是尊重谦让自己，心中非常惭愧。之后在与士大夫来往之中常常赞扬方进，两人也成为挚友。
河平中，方进转为博士。又过数年，任朔方剌史。方进做官不怕烦琐，所办政务均按条令执行，甚有威名。
几年后翟方进任丞相司直。在甘泉宫，方进弹劾司隶校尉陈庆，认为陈庆有罪未伏诛，却无恐惧之心，有损圣德，陈庆被免官。按照惯例，司隶校尉位在丞相司直下，初授官，应该拜会丞相、御史。如有朝会，应该居中，在食禄两千石的官员之前，同司直一起拜迎丞相、御史。涓勋初任司隶校尉，不肯拜会丞相、御史大夫;朝会相见，礼节又傲慢。路遇外戚成都侯王商，下车肃立，成都侯过后，才上车，礼节又极谦恭。方进上奏弹劾涓勋，列举了涓勋上述情形，并指出：“涓勋不遵礼仪，轻谩宰相，低视上卿，诎节失度，邪谄无常，色厉内荏，有失国体，扰乱朝廷礼仪秩序。”请求免去涓勋司隶校尉职位。皇上认为方进所列举的皆符合律科，涓勋触逆礼仪正法，贬涓勋为昌陵令。方进在一年之间，连奏免两位司隶校尉，朝廷百官因此惧怕他。丞相薛宣很器重他，时常告诫掾史：“小心侍奉司直翟方进，他不久一定做丞相。”
当时在昌陵建立皇家陵墓，贵戚近臣子弟很多人独断专营，从中渔利，方进部署掾史立案审查，反复验问，追缴赃款数千万钱。皇上认为其才能堪任公卿，让他做京兆尹。他搏击豪强，京师权贵畏之。居京兆尹三年，永始二年(公元前15年)，方进任御史大夫，数月之后，因为在做京兆尹时办理丧事，骚扰百姓而降职任执金吾。20多天后，丞相薛宣被免职，相位空缺，群臣大多推举方进任宰相，汉成帝也很器重他的才能，于是提拔翟方进任丞相，封高陵侯。方进后母尚在，身虽富贵，供养甚厚。到后母病故，埋葬后母36日后，即除丧服，办理政务。方进身居西汉国相位，不委托四方郡国办理自己私事，严格依法办事，不徇私情，对牧、守、九卿严格要求。对结党营私者严厉打击，如陈咸、朱博、肖育、逢信、孙宏等人，皆京师世家，知名当世，才拙位居牧、守。方进为后起之辈，十余年间位至宰相，按照法律弹劾陈咸等，使他们全部被罢免或降职使用。
翟方进博学多识，通晓法律，善于用人，以儒学正道修饰法律，为相知能有余，号称“通明相”，天子甚器重他。方进善于体会天子意图，所奏之事，无不称天子之意。当初，定陵侯淳于长尽管是外戚，但凭其才能智谋位居九卿。刚任职时，惟独方进与他交往并多次称赞、推荐他。后来淳于长以大逆不道被杀，与淳于长关系密切的很多人被免官，方进为宰相，一直受到皇上重用，却没受到任何责备。方进感到惭愧，上表谢罪，自请辞官。皇帝答复说：定陵侯已认罪伏法，你尽管同他有过交往，不曾听过，朝过夕改，君子称赞，你还有什么疑虑呢?应该专心一意，不要懈怠，就医吃药，保持身体。方进自此才开始办理政务，上奏条陈于淳于长厚交的京兆尹孙宝、右扶风肖育及刺史等官吏20余人，皆被免去官职。
翟方进虽然学习、传授《谷梁》，但喜好《左氏传》及天文星相，其《左氏传》的老师为古文经学大师刘歆，星历老师是长安令田终术。绥和二年(前7年)春，火星与心星相遇，世人迷信，认为不祥，当时贲丽善占星象，称应该由大臣承担责任。汉成帝赐册斥责方进，认为方进为相10年，灾害并至，民受饥饿;盗贼众多，吏民相残;群下凶凶，怀奸朋党;政令变更无常，逼迫方进自尽，方进即日自杀。成帝多次亲临翟府吊唁，礼节及所赐之物都超过先前旧例，谥恭侯。
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