永明七年(489年)，齐武帝萧赜的第四子萧子响因被告发所用服饰超出规格而直接处死了告发者，萧赜大怒，命萧子响认罪，结果萧子响率百余人击退前来劝说的朝臣，意图造反。萧赜出兵讨伐，并于次年赐死萧子响，还除去了他的属籍和爵位。后来萧赜思及此事总是又痛又悔，一次游园时望见猿猴对子鸣啸，不由涕泪横流，追封萧子响为鱼复侯。
永明十年，萧赜的同母弟弟病逝，他整整一年都不能走出哀伤，常在节庆盛宴上忽然落泪。他每次登上曾与弟弟同游的景阳楼都不由悲从中来，于是下令毁去此楼。太子萧长懋为缓解他的情绪，试图给叔父镌勒一通极好的碑文，不料竟在次年正月病逝。
接连失去几位至亲，尤其是太子的死，给萧赜造成感情和政治层面上的双重打击。此时他已54岁，眼看骨肉离散、国本动摇，一度哭到口不能言。
但上苍似乎仍不肯饶过他，从永明十一年三月起，骤雨、暴风、冰雹等恶劣天气接连不断，以致旱涝成灾，他不得不勉强打起精神赈济百姓、免除赋税。焦头烂额之际，他没想到，还有一场更凶险的风波等着自己。
就在万里之遥的北魏，孝文帝拓跋宏已亲政三年多，并有效推行“四海移风，要荒革俗”的政治、法律、礼仪等一系列改革，既有野心又有活力。为减少来自保守贵族的压力、扩大统治范围，他打算以南征的名义进行迁都。经过一段时间的秘密筹划，刘宋王朝的遗脉刘昶又恰好逃亡北方，永明十一年初，拓跋宏便以“帮刘氏复仇”为借口向南齐挑起矛盾，并亲自给萧赜写了战书。
萧赜显然没看透拓跋宏南征的真实意图，以为他只是虚张声势，不会大举进攻，所以仅让当时还在世的萧子懋备了数千人马应战，嘱他将重点放在打探消息和预警敌情上。更让人哭笑不得的是，此时他还有闲心赐给萧子懋《左传》《古今善言》等书，督促他用功学习，丝毫没意识到北方异动的危险性。
战事一触即发，南齐驻守前线重镇的却不是主要武将，而是一众宗室或功臣之后，要么年纪尚小，要么不学无术，终日荒唐嬉戏。所以，当拓跋宏完成人马的集结和调配、彻底露出獠牙后，他们几乎毫无招架之力。
饱受丧亲之痛、赈灾之忧的萧赜一下子病倒了，在这多事之秋，陵王萧子良竟开始招募私兵、意图篡权，并得到了士族舆论的理解—眼看皇帝病体虚弱，若不再立新君，如何稳定局面?可以想见，当时南齐朝堂已慌乱到了何等地步。
陷入无边孤独的萧赜，不知是否会想起弟弟曾对自己说：“自古都称皇帝‘万岁’，而臣只愿陛下极寿百年足矣。”当时他笑答：“极寿百年也不易啊!”如今对他一片赤诚的弟弟已入黄土，身边都是陌生而狰狞的面孔，他苟活于世还有什么意思?
萧赜并不是碌碌无为的皇帝，他注重教育、崇尚节俭、关心百姓疾苦、振兴国民经济，在统治后期甚至开始规划北伐以收复中原失地，打造出安定繁荣的“永明之治”。然而，人到暮年，上苍似乎开始有意刁难他，让他的身心饱受重创，在引发国难的自责和忧愤中走上绝路。
永明十一年七月，前线接连传来战败的消息，萧赜抱憾而终。他死后仅九年，烜赫一时的南齐王朝便灰飞烟灭了。
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