张居正终于支撑不住了，万历九年(1581年)七月，他病倒了，看起来只是身体虚弱，而非大病，但病毒已经严重侵蚀了他的肌体。不久病愈，照常入阁办事，十一月，他任一品官满十二年(京官六年一考察)，皇帝对他大加赏赐，亲笔敕谕：“卿亲受先帝遗嘱，辅朕十年，四海升平，外夷宾服。实赖卿匡弼之功，精忠大勋，朕言不能述，官不能酬。兹历时二年考绩，特于常典外，赐银一百两，坐蟒、蟒衣各一袭。岁加禄米二百石，薄示褒眷。先生其钦承之，勿辞。”(《神宗实录》)一百两银子、二百石米和两件外套对富冠全楚的相府来说，算不了什么，可出自钦赐，那是莫大的恩宠。
皇帝这样看重元勋，吏部当然要紧跟，便建议给张居正非常之赏，欣然同意，令给张居正支伯爵的俸禄，加上柱国，太傅，被张居正推辞掉。十年二月，病又发了，病灶在下体，痔疮痛得很厉害，但这非寻常的痔疮，乃是体内毒素无法排出的表症，割掉以后，身体更加虚弱。首相久病不起，正是考验各级官吏忠心的时候，那时候没有设高干病房的医院，官员们不能去医院送钱送物，——首相现在根本不缺钱。但可以采取更公开的方式表示对首相病情的关心，据王世贞《嘉靖以来首辅传》记载，部寺、科道、詹翰诸臣，纷纷于寺庙设斋醮，祈祷相爷早点康复。一些人抛掉政务，到处找人做法事，有的人为了表示自己心诚，暴晒在太阳底下，希望以此感动上苍。烧香祈祷的长篇祝福文章，用红纸或红锦抄录成副本，呈给张居正看，——这忠心不能白表，得让相爷知道呀。张居正深居家中养病，一般人见不着他，于是拍马者贿赂其家人，递进去希望张居正过目，夸赞一句或点头一笑，就会成为进献者夸耀于同僚的幸事。大家争相重金聘请枪手写这类祝福文章，估计那段时间京城内的马屁文章高手日子过得很爽。北京这样，紧接着南京和各省也开始效仿。
日后名满天下的东林人士领袖顾宪成此时刚中进士两年，还是个小小的户部主事，当时举朝凑钱在东岳庙祈祷，顾宪成没搭理这事，同事担心他因此得祸，好心代他在文后签名。他知道后，骑马到东岳庙，当着众人把自己的名字抹去。顾宪成此举固然表明他有操守，不谄媚。但大家都这样干，跟着留个名字又何妨，在官场上不和光同尘的人很难混，太过于爱惜羽毛也是个毛病，顾宪成日后的遭遇与此性格大有关系。
众官的祈祷没有起到任何作用，张居正的病一天天加重了，看来是回天无术。此时，皇帝给了他行将就木的老师最高的政治荣誉，进其为太师，加岁禄二百石，一个儿子升为世袭同知，快死的人这次没法推辞了。
太师、太傅、太保合称三公，正一品，为明朝文官最高级别。宣德朝后，“三公”的官衔，文臣没有谁生前得到，“文臣得加三公，惟张居正”(《明史·职官志》)，只是这种待遇对马上要上黄泉路的张居正本人，究竟还有什么意义?
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