1937年11月确定线路，12月开工的滇缅公路，就是在这样的危机中开始修筑的。
“血路”
修建之初，这条东起昆明、西至缅甸腊戌，全长1146.1公里的公路，重要性并不明显。次年起担任滇缅公路运输管理局局长的谭伯英回忆：“1937年，就在滇缅公路刚刚开始修筑时，人们根本无法意识到这条公路将在中国和世界的历史上扮演一个什么样的重要角色。那时上海还没有沦陷，大部分的海港仍然在我们的手里。在南方，大量的战争物资可以通过粤汉铁路从广州很快地运到湖北省会武汉，小批量的物资也可以通过法属印度支那铁路(滇越铁路)从越南源源不断地运到昆明。那时看起来，滇缅公路并不像一些动脉大干线那样举足轻重。”
之所以选择这条路线，是因为自秦汉以来，滇西地区就与缅甸、印度有频繁的商业来往，从云南大理经永昌(保山)、腾冲到缅北八莫的通道，几个世纪以来一直通商不断。而现代的路线也有不错的基础：滇缅公路的东段——从昆明到下关的411.6公里，已经在1935年修成了滇西省道，并已通车。
然而修筑滇缅公路的西段，从下关至畹町段的547.8公里，却是异常艰苦卓绝的过程。
滇缅公路的西段穿越碧罗雪山、高黎贡山等6座大山，横跨澜沧江、怒江等5条大江，对抗的是高山深壑纵横的横断山区。这里气候复杂，历来交通不畅，每年雨季长达6个月，在怒江两岸及其以西的很多地区，恶性疟疾泛滥，几小时内就能夺人性命。
当时只有少数的男人是壮劳力，更多的是妇女、老人，以及很多很多的孩子。童真的孩子们还带着自己的宠物小狗、小鸡和长尾巴的小鹦鹉，在工地上跑来跑去，浑然不知自己正在见证中国最艰苦、牺牲最大的筑路工程。
滇缅公路修的是弹石路，要先挖出毛路，再铺上砂石碾压。民工们使用的是最原始的锄头、十字镐、铁铲、撬棍、扁担、竹箕、草绳、钻子、大锤、炮杆、黑火药等工具。石头都是就近取用的，附近河里能搬动的石头几乎被捞光，其余从山上开采，用铁锤一锤一锤敲成石粒铺成路基。谭伯英感慨：“在绵延数公里甚至数十公里的山间小道上，一条长长的搬运石头的人流，好像是许多蚂蚁在搬运食物或是它们的卵，运动的路线就像是一条无限长的锁链，这样的活动在中国已经延续了好几个世纪，建筑神庙和古老的城墙时都是这样。”
路基要用人拉着石碾子分层滚压，每个石碾都有3～5吨重。如果就近无法制作，很多石碾都要靠手推肩扛从丛林和山里运来。遇到下坡时，石碾往往会产生巨大的冲力，让地面上大量的石头也随之向下滚动。谭伯英在《修筑滇缅公路纪实》一书中记录，很多来不及躲避的劳工会被失控的石碾压死，“偶尔也会压死一些孩子，因为天真的孩子们总是喜欢在大人们工作时玩耍，而又总是奔跑在这个被解放了的巨大石兽的前面”。
在滇缅公路施工的高峰期，全线施工人数平均每天5万多人，最高时达到20万人。民工们白天在恶劣的自然条件下工作，晚上只有妇女和儿童有遮身的遮蔽地，男人们常常在公路边自己挖掘的土坑中过夜。在筑路工程中，死于爆破、坠崖、落江、塌方和疟疾的就不下3000人，死亡率约为千分之十五，工程技术人员也有8人死亡。
1938年8月31日，仅仅经过9个月时间，被民工们徒手建造的滇缅公路终于提前竣工通车。与此同时，缅甸境内的路段也在预期内完成，使得滇缅公路与腊仰铁路相连。此时，大量的援华物资已经堆积在缅甸仰光港，通过滇缅公路，东接滇黔公路、川滇东路、滇黔南路等多条公路，这些援华物资可以一路送至昆明，并运往陪都重庆和全国各地。
这条公路很快显现出了它巨大的作用。
仅存的大动脉
自1937年8月日本海军第三舰队司令长谷清川宣布封锁北起山海关、南到汕头的中国海岸，1938年10月，武汉、广州相继失守后，中国东南沿海各主要城市、港口和绝大部分铁路都落入敌手，海运交通线完全被封锁。
几条最大的输入路线一条一条被斩断：先是“香港路线”，这条经华南、华中通往内地的对外联络补给线，在1938年10月因日军占领广州被切断；而后是滇越铁路，经越南进入内地的路线曾是运输量最大的一条线路，但在日本相继占领越南和中国广西的南宁后，也于1940年6月被彻底截断。第三条西北经甘肃、新疆连接苏联的路线，因路途遥远，效率甚低。
就此，滇缅公路成为大西南最重要的国际交通命脉。
1938年12月，西南运输处主任宋子良“由仰光亲自押运第一批重要军品，经腊戌沿滇缅公路抵达昆明，此即为滇缅公路运输第一次”。战争爆发前，滇缅公路每月的运输量仅为200吨，而同期的法属印支线路则为1.25万吨。
1939年9月，欧战爆发，日本趁机向南洋扩张，美国国会随即修订了《中立法案》，准许中国购买军用物资，由此，美国的援华物资源源不断地经滇缅公路运入中国。据统计，从1939年到1940年6月间，滇缅公路月运入的军用物资已暴涨至1万吨。
1940年6月，滇越铁路斩断后，滇缅公路成为中国联系盟国的唯一陆上通道，运输更加繁忙。1941年全年，通过滇缅路运入的军用物资及其他各类物资的数量，达13.2万多吨。1941年11月的运输量最高，达到1.75万吨，成为滇缅公路开通以来的最高运输纪录。
在1942年，10万中国远征军由此入缅作战，“军运全用卡车，每车载25～30人，马则4匹。车队蜿蜒进行，长达数里，烟尘相接，蔚为壮观”。两年后为重新控制滇缅公路，中国远征军又经此发动了反攻战役。
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