朱元璋一生波澜壮阔，曲折离奇，当他登上帝位时杀伐决断。在这样一位男人的背后，大多有一位同甘共苦、贤惠能干的妻子，她就是马皇后。
马氏的祖上曾是归德府宿州富豪。父亲马公家住新丰里，由于乐善好施，所以家业日渐贫困。母亲郑媪，在1332年生下马氏不久就去世了。马公没有儿子，视马氏为掌上明珠。马氏自幼聪明，能诗会画，尤善史书，性格也颇倔强。
马氏的父亲马公因为杀人避仇，逃亡他乡，临行时将爱女托付给生死之交郭子兴。郑媪早卒，其后马公也客死外地，郭子兴越发可怜此女孤苦，收为养女。郭子兴教她文化知识，夫人张氏则手把手教她针织刺绣。十几岁的马氏聪明无比，凡事一经指导，马上知晓。年近二十的马氏，模样端庄，神情秀越，还有一种温婉的态度，无论何等急事，她总举止从容，并没有疾言厉色，所以郭子兴夫妇很是钟爱马氏，一直想给她找一个好夫婿，使她终身有托，不辜负马公遗言。
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后来郭子兴起兵造反，朱元璋前来投奔，朱元璋为人可靠、作战勇猛，立下了不小的功劳，所以深受郭子兴的信任，郭子兴觉得朱元璋可堪造就，就把马氏嫁给了朱元璋。马氏不嫌弃朱元璋出身低下，朱元璋几次低谷都不离不弃，跟着朱元璋南征北战，立下了巨大的功劳。
郭子兴虽然器重朱元璋，但他性情暴躁，忌才护短，又好听谗言，迟疑寡断，在别人的挑唆下，也曾多次猜疑朱元璋，对他加以斥骂。一次，郭子兴发怒，将朱元璋禁闭在空室，不许进食，马氏得知后，亲自到厨房，“窃炊饼，怀以进，肉为焦”。马氏见此情形，就把自家财产送给养母张夫人和郭子兴妾张氏，请她们在义父前给干女婿说点好话，以弥缝裂痕，使得朱元璋能脱离困境。朱元璋南下之时，马氏曾负责往来的文书，并做得井井有条，同时她还劝朱元璋不要扰民，更不要滥杀，深得朱元璋的赞赏。
公元1355年，朱元璋率领大军渡江，马氏和将士的家眷仍留在和州。当时长江交通线被元军切断，和州孤立，马氏鼓励将士，抚慰眷属，稳定后方。攻下集庆以后，由于战争的需要，她还亲手为将士缝衣做鞋。公元1360年，陈友谅率兵东下，直逼江宁，朱元璋亲自领兵抵御。强敌兵临城下，城中的官员、居民有的打算逃难，有的忙着窖藏金银，囤积粮食。马氏却镇静自若，把自己的金帛全都拿出来犒赏士兵，稳定了军心，为朱元璋获得胜利起了重要作用。
1368年正月，朱元璋登基于应天府，国号大明，建元洪武，册封马氏为皇后。
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马氏勤于内治，空闲时时常探求古训，并常常以古训教导六宫嫔妃和宫女。马氏认为宋代的贤后很多，命女史录宋代家法，朝夕省览，有一个女子进言说：“宋代家法过于仁厚，不足为法，”马后正色回答：“仁厚不比苛刻更好吗?”
马皇后身边有位清江人范氏，素习女史，马皇后常令她讲解书传，谈论古今贤后事迹。有一次，范氏讲汉窦太后，马皇后听完就问范氏：“黄老是什么教?如何窦太后这样喜欢?”范氏回答：“黄老讲求清静，主张无为而治，其教化所及，臣民孝慈。”马皇后立即说：“孝慈就是仁义，世上哪有舍仁义而为孝慈的呢?”
马皇后亲自照料朱元璋的饮食起居，亲自检查饭菜，宫女们劝她不必如此操劳，她却说：“伺候丈夫的饮食是女人的分内事，而且饮食一旦有点不合胃口，自己不照料恐怕别人会遭殃。”可以说马皇后是一个非常体谅人的女人，不论地位身份都一视同仁，这种美德在中国的皇后史上真是太少见。
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1382年农历八月，马皇后在睡觉的时候得病。群臣请求祈祷祭祀，求取太医院的良医诊治。马皇后对朱元璋说：“死生，是命运的安排，祈祷祭祀有什么用处呢!况且医生又怎能使人活命!如果吃药不能见效，恐怕会因为我的缘故而降罪各位医生吧?”病情加重时，朱元璋问她想说什么。马皇后说：“希望陛下能够求取贤能的人，听取别人的意见，自始至终，认真对待，子孙都能够贤能，大臣百姓都能够有所依靠罢了。”
马皇后在1382年农历八月丙戌日去世，享年五十一岁。朱元璋非常伤心，于是从此不再立皇后。因为没人能够取代马皇后在他心中的地位。
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