早年经历毕构六岁就能作文章，到弱冠时举进士及第，历任金水县尉、九陇主簿。 恰逢亲人去世，心里十分痛苦，除服后，仍屏居丘园。武则天召他做左拾遗。
中宗时期神龙元年(705年)升任中书舍人。 当时敬晖等人奏请降削武氏诸王，毕构当庭宣布诏书，声音明亮诵读流畅，并且逐句解析，在一旁听的人都听的明明白白。 因此招致武三思的厌恶，外放为润州刺史，在任时惠政爱民。此后多次升迁任益州大都督府长史。
睿宗时期景云元年(710年)召回京任左御史大夫， 处理唐隆政变中的韦氏党羽，皆得其情。与当时的河南尹李杰，号称“毕李”。转任陕州刺史，加银青光禄大夫，封魏县男。不久，复任益州大都督府长史，兼充剑南道按察使。由于政绩卓著，被睿宗下诏褒扬，并赐玺书、袍带。之后召回京拜户部尚书，转吏部尚书，并遥领益州大都督府长史，徙广州都督。
玄宗时期唐玄宗即位，任河南尹，迁户部尚书。开元四年(716年)，得病，皇帝亲自手写医方赐予他，当时认为户部尚书为凶官，玄宗立刻改任他为太子詹事，希望能够使病好起来。但毕构还是病逝，追赠黄门监，谥曰景。 毕构的继母去世时，有两个妹妹还在襁褓中，他亲加抚养，最终长大成人。等到毕构去世，两个妹妹哭号不绝，以抚育之恩，为他守孝三年。 其弟毕栩当时在东都洛阳任太府寺主簿，闻丧疾奔回京，哀毁如大丧，以守丧有礼，并为当时所称。
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