诸葛亮病逝于蜀汉后主建兴十二年(234年)8月，终年54岁。他27岁出山，追随先主和后主正好27年，是一个巧合。诸葛亮具体死于何种疾病史书没有记载，详情已不得而知，但也有一些猜测。关于诸葛亮临终前的情况，《三国志》只记载“其年八月，亮疾病，卒于军，时年五十四”。王沈的《魏书》记载得稍微详细一些：“亮粮尽势穷，忧恚欧血，一夕烧营遁走，入谷，道发病卒。”根据后面这个记载，诸葛亮临终前曾“忧恚”和“欧血”。
《魏氏春秋》还有一个记载，说诸葛亮与司马懿相持于五丈原期间曾派使者前往对方营中，司马懿会见使者，不问军中大事，只问诸葛亮的日常生活，问得很详细。两国交锋，有关主帅的一切都是军事机密，包括健康情况、生活规律、个人嗜好等等，从这些蛛丝蚂迹中可以推测出对方很多有用的信息来，司马懿挺贼。蜀国的使者显然警惕性不高，对司马懿有问必答，他告诉司马懿：“诸葛丞相日夜操劳，睡觉很少，军中20杖以上的处罚他都亲自过问，饭量也小，每天不过数升。”司马懿听后跟大家说：“诸葛亮的身体状况很差，坚持不了太久。”
《晋书》也记载了同样的事，说蜀汉使者走后司马懿对大家道：“诸葛亮吃得少，工作量大，肯定坚持不了太久。”另据《益部耆旧杂记》记载，诸葛亮得病的消息传到成都，后主刘禅大为惊愕，赶紧派尚书仆射李福星夜赶往五丈原，一方面探视丞相的病情，另一方面还有大事相问。李福到了五丈原，看到丞相病得已经很重，于是在病床着向丞相询问对国事方面的交代，听完后就急忙回成都复命。
走了几天，突然想起来还有重要的事没问，于是又返回来重新面见丞相，李福问诸葛亮以后谁适合接他的班，诸葛亮推荐了蒋琬和费祎。综合以上信息可以看出几点：一是诸葛亮临终前身体状况很不好，尤其饭量很小;二是诸葛亮临终前心情不好，还吐过血;三是诸葛亮得的是一种慢性病，所以临终前的一段日子还能坚持处理军务，并可以等到李福从成都赶来问事。但是，诸葛亮得的具体什么病，史书没有明确记载。
史书记载不明确，引起后人对诸葛亮病因的猜测，结合诸葛亮临终前的种种症状以及他一生的主要经历，大致有几种不同的看法：
(一)消化道溃疡或肿瘤：诸葛亮临终前有“欧血”的症状，“欧血”是吐血而不是咳血，加上饭量不大，容易让人联想到消化系统的疾病，有人认为诸葛亮得的病是消化道出血，具体病症是消化道溃疡，或者是肿瘤，如胃癌。对此有人也有异议，因为5年前诸葛亮二出祁山时张苞战死，诸葛亮听后大哭，“口中吐血，昏绝于地”，如果那时就有严重的消化道疾病，无论是能引起吐血的溃疡还是胃癌，肯定都拖不了5年。但史书并无诸葛亮二出祁山时吐血的记载，上面这个说法来自于《三国演义》，不足为据。
(二)血吸虫引起的消化道疾病：史书没有诸葛亮喜欢喝酒的记载，如果是消化系统的疾病，诱因是什么呢?有人于是大胆推测，或许与血吸虫有关。诸葛亮长期生活在荆州，无论是襄阳的隆中还是南阳的卧龙岗，在当时都在血吸虫疫区内，尤其靠近汉水的襄阳，在那时血吸虫病情更重，时常大规模发作。诸葛亮有长达10年的“躬耕”生涯，接触血吸虫的可能性是很大的。血吸虫的另外一个来源是征南中，诸葛亮“五月渡泸，深入不毛”，那里为各种传染病的高发区，诸葛亮身先士卒，也有被病毒感染的可能。
(三)肝硬化或肝癌：诸葛亮开府治蜀以来压力一直很大，长期的操劳和忧虑让他难免心情紧张，他在《前出师表》中说“受命以来，夙夜忧叹”，说明他的睡眠很差。中医认为人如果外感“六淫”(风、寒、暑、湿、燥、火)、内伤七情(喜、怒、忧、思、悲、恐、惊)就会肝气郁结，再加上睡不好、吃不好和过于劳累，身体的免疫力下降，就会损伤肝功能，日久天长会会演化成肝硬化或肝癌，发病时出现门静脉高压，也会口吐鲜血不止。
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