邓芝是东汉名将邓禹之后，于汉末时入蜀定居，但无人了解起用他。当时益州从事张裕善于相面，邓芝请他给自己相面，张裕对邓芝说：“你年过七十，会位至大将，并封侯。”邓芝得知巴西太守庞羲好结交士人，便前往依附他。
建安十九年(214年)，刘备入主益州，邓芝任郫城府邸阁督。一日，刘备经过郫城，和邓芝交谈后，感到十分惊奇，擢升他为郫令，后升迁为广汉太守。任内清廉、严谨，颇有治绩，于是入朝为尚书。
章武三年(223年)，刘备于永安病逝。之前，孙权为修补夷陵之战给两国造成的裂缝，曾遣使请和，刘备亦派宋玮、费祎等到吴回应。但如今刘备逝世，丞相诸葛亮忧虑孙权知道这消息后态度会有所改变，不知如何处理。此时邓芝面见诸葛亮说：“现今主上(刘禅)年幼，在位不久，应该派遣使臣重新与东吴结好。”诸葛亮回答：“我想了很久，不知道任用谁，现在我找到了。”邓芝问是谁，诸葛亮说：“就是使君您了!”于是派邓芝出使吴国。邓芝到来后，孙权果然感到疑惑，不立即接见邓芝，邓芝便自己上表求见孙权道：“臣这次来也是为了吴国，不只是为了蜀汉。”孙权于是接见他，对邓芝说：“我原本诚心想与蜀汉和亲，但恐怕汉主年幼，国小而大势困顿，如果曹魏乘虚进攻，不能保全自己，所以我感到十分犹疑了。”邓芝答道：“吴、蜀两国结合拥有四州的地方，大王您是有名于世的英杰，诸葛亮亦是当代特别杰出的人才。蜀有重险可固守，吴有三江可阻隔，结合这两个长处，成为唇齿之邦，进可并力夺取天下，退可鼎足而立，这是自然的常理。大王现在若想委身向魏，魏必定要大王您入朝朝拜，最少也要求太子前往为质子，若不遵从命令，就有理由讨伐，我国必定见有利而顺流进发，如此，江南之地便不再是大王所有了。”孙权沉思甚久才说：“你所言甚是啊!”便与魏断绝关系，与汉连和，派大臣张温前往访问。张温出使即将返回时，蜀汉再次派邓芝到吴国，孙权对邓芝说：“如果天下太平的时候，两个君主分别统治，不是很快乐吗。”邓芝却对他说：“天无二日，地无二主。如果魏国灭亡之后，大王还未深识天命。那为君之人就各自去光大自己的仁德，为臣之人各自竭尽自己的忠诚，而为将之人则握棰擂鼓，争战才刚刚开始。”孙权大笑说：“您确实很真诚。”孙权在给诸葛亮的信中说：“丁厷言辞铺张浮艳，阴化不能完尽;能和合两国的人，只有邓芝。”
建兴六年(228年)，诸葛亮准备北伐，进驻汉中，任邓芝为中监军、扬武将军，与大将赵云佯攻郿城，作为疑兵吸引曹真率领的魏国主力，与之相持。后因马谡在街亭之战中被张郃击败，箕谷疑兵也因此暴露，遭到曹真主力的攻击，幸亏赵云亲自断后，敛众固守，才不致大伤，安然撤退。
建兴十二年(234年)，诸葛亮病逝，邓芝升任前军师、前将军，领兖州刺史，封阳武亭侯，不久再督领江州。孙权多次与邓芝互致问候，馈赠丰厚。延熙六年(243年)，就地迁任车骑将军，后被授予假节。延熙十二年(249年)，涪陵国人杀死都尉反叛，邓芝率军前往征讨，将其渠帅枭首，使百姓安居。延熙十四年(251年)，邓芝逝世。
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