司马德戡的父亲是司马元谦，在北周为都督。司马德戡幼年孤弱，以杀猪谋生。有个和尚释粲，与司马德戡母和氏私通，遂抚养教育他，通过如此解书计。开皇年间，司马德戡为侍官，渐迁至大都督。跟随杨素出讨汉王杨谅，充当内营左右，司马德戡俊辩多奸计，杨素很喜欢他。以勋授仪同三司。大业三年(607年)，为鹰扬郎将。从隋炀帝讨辽左高句丽，进位正议大夫，迁武贲郎将。
大业十二年(616年)，隋炀帝第三次驾幸江都。他畏于北方农民起义的发展，不敢北还，隋朝失去了对北方的控制。司马德戡一向得炀帝信任，隋炀帝派他统领骁果，驻扎在东城，司马德戡与平时要好的虎贲郎将元礼、直裴虔通商量，说：“现在骁果人人想逃跑，我想说，又怕说早了被杀头;不说，事情真发生了，也逃不了族灭，怎么办?又听说关内沦陷，李孝常以华阴反叛，皇上囚禁了他的两个弟弟，准备杀掉，我们这些人的家属都在西边，能不担心这事吗?”元、裴二人都慌了，问：“既然如此，有什么好办法吗?”司马德戡说：“如果骁果逃亡，我们不如和他们一齐跑。”元、裴二人都说：“好主意!”于是相互联络，内史舍人元敏、虎牙郎将赵行枢、鹰扬郎将孟秉、符玺郎牛方裕、直长许弘仁、薛世良、城门郎唐奉义、医正张恺、勋侍杨士览等人都参与同谋，日夜联系，在大庭广众之下公开商议逃跑的事，毫无顾忌。有一位宫女告诉萧后：“外面人人想造反。”萧后说：“由你去报告吧。”宫女便对隋炀帝说了，隋炀帝很生气，认为这不是宫女该过问的事，杀了这个宫女。后来又有人对萧后说起，萧后说：“天下局面到了今天这个地步，没法挽救了，不用说了，免得白让皇上担心!”从此以后，再也没人说起外面的情况。赵行枢与将作少监宇文智及历来很要好，杨士览是宇文智及的外甥，赵、杨二人把他们的计划告诉了宇文智及，智及很高兴。司马德戡等人定于三月月圆那天结伴西逃，宇文智及说：“皇上虽然无道，可是威令还在，你们逃跑，和窦贤一样是找死，现在实在是老天爷要隋灭亡，英雄并起，同样心思想反叛的已有数万人，乘此机会起大事，正是帝王之业。”司马德戡等人同意他的意见。赵行枢、薛世良要求由宇文智及的兄长右屯卫将军许公宇文化及为首领，协商定了，才告诉宇文化及。宇文化及性格怯懦，能力低下，听说后，脸色都变了，直冒冷汗，后来又听从了众人的安排。
司马德戡让许弘仁、张恺去备身府，对认识的人说：“陛下听说骁果想反叛，酿了很多毒酒，准备利用宴会，把骁果都毒死，只和南方人留在江都。”骁果都很恐慌，互相转告，更加速了反叛计划。大业十四年(618年)三月十日，司马德戡召集全体骁果军吏，宣布了计划，军吏们都说：“就听将军的吩咐!”当天，大风刮得天昏地暗，黄昏，司马德戡偷出御厩马，暗地磨快了武器。傍晚，元礼、裴虔通在下值班，专门负责大殿内;唐奉义负责关闭城门，唐奉义与裴虔通等商量好，各门都不上锁。到三更时分，司马德戡在东城集合数万人，点起火与城外相呼应，炀帝看到火光，又听到宫外面的喧嚣声，询问发生了什么事。裴虔通回答：“草坊失火，外面的人在一起救火呢。”当时宫城内外相隔绝，炀帝相信了。宇文智及和孟秉在宫城外面集合了一千多人，劫持了巡夜的候卫虎贲冯普乐，部署兵力分头把守街道。燕王杨倓发觉情况不对，晚上穿过芳林门边的水闸入宫，到玄武门假称：“臣突然中风，就要死了，请让我当面向皇上告别。”裴虔通等人不通报，而把杨倓关了起来。三月十一日，天还没亮，司马德戡交给裴虔通兵马，用来替换各门的卫士。裴虔通由宫门率领数百骑兵到成象殿，值宿卫士高喊有贼，于是裴虔通又返回去，关闭各门，只开东门，驱赶殿内宿卫出门，宿卫纷纷放下武器往外走。右屯卫将军独孤盛对裴虔通说：“什么人的队伍，行动太奇怪了!”裴虔通说：“形势已经这样了，不关将军您的事，您小心些不要轻举妄动!”独孤盛大骂：“老贼，说的什么话!”顾不上披铠甲，就与身边十几个人一起拒战，被乱兵杀死。千牛独孤开远带领数百殿内兵到玄览门，敲请求：“武器完备，足以破贼，陛下如能亲自临敌，人情自然安定;否则，祸事就在眼前。”竟然没有回答的人，军士逐渐散去。反叛者捉住独孤开远，又为他的忠义行为感动而放了他。早先，隋炀帝挑选了几百名勇猛矫健的官奴，安置在玄武门，称为“给使”，以防备突然发生的情况，待遇优厚，甚至把宫女赐给给使。司宫魏氏得隋炀帝信任，宇文化及等人勾结她作内应。这天，魏氏假称圣旨放全体给使出宫，致使仓促之际玄武门没有一个给使在场。
司马德戡等人领兵从玄武门进入宫城，炀帝听到消息，换了衣服逃到西。裴虔通和元礼进兵推撞左门，魏氏开，乱兵进了永巷，问：“陛下在哪里?”有位美人出来指出了隋炀帝的所在。校尉令狐行达拔刀冲上去，隋炀帝躲在窗后对令狐行达说：“你想杀我吗?”令狐行达回答：“臣不敢，不过是想奉陛下西还长安罢了。”说完扶隋炀帝下去。裴虔通本来是隋炀帝作晋王时的亲信，隋炀帝见到他，对他说：“你不是我的旧部吗!有什么仇要谋反?”裴虔通回答：“臣不敢谋反，但是将士想回家，我不过是想奉陛下回京师罢了。”隋炀帝说：“朕正打算回去，只为长江上游的运米船未到，现在和你们回去吧!”裴虔通于是领兵守住隋炀帝。天明后，孟秉派武装骑兵迎接宇文化及，宇文化及浑身颤抖说不出话，有人来参见，他只会低头靠在马鞍上连说：“罪过”表示感谢。宇文化及到宫城门前，司马德戡迎接他入朝堂，称丞相。裴虔通对隋炀帝说：“百官都在朝堂，需陛下亲自出去慰劳。”送上自己随从的坐骑，逼隋炀帝上马，隋炀帝嫌他的马鞍笼头破旧，换过新的才上马。裴虔通牵着马缰绳提着刀出宫城门，乱兵欢声动地。宇文化及扬言：“哪用让这家伙出来，赶快弄回去结果了。”隋炀帝问：“虞世基在哪儿?”乱党马文举说：“已经枭首了。”于是将隋炀帝带回寝殿，裴虔通、司马德戡等拔出兵刃站在边上。隋炀帝叹息道：“我有什么罪该当如此?”马文举说：“陛下抛下宗庙不顾，不停地巡游，对外频频作战，对内极尽奢侈荒淫。致使强壮的男人都死于刀兵之下，妇女弱者死于沟壑之中，民不聊生，盗贼蜂起;一味任用奸佞，文过饰非，拒不纳谏，怎么说没罪!”隋炀帝说：“我确实对不起老百姓，可你们这些人，荣华富贵都到了头，为什么还这样?今天这事，谁是主谋?”司马德戡说：“整个天下的人都怨恨，哪止一个人!”宇文化及又派封德彝宣布隋炀帝的罪状。隋炀帝说：“你可是士人，怎么也干这种事?”封德彝羞红了脸，退了下去。炀帝的爱子赵王杨杲才十二岁，在炀帝身边不停地嚎啕大哭，裴虔通杀了赵王，血溅到隋炀帝的衣服上。叛军要杀炀帝，隋炀帝说：“天子自有天子的死法，怎么能对天子动刀，取鸩酒来!”马文举等人不答应，让令狐行达按着炀帝坐下。隋炀帝自己解下练巾交给令狐行达，令狐行达绞死了隋炀帝。当初，隋炀帝料到有遇难的一天，经常用罂装毒酒带在身边，对宠幸的各位美女说：“如果贼人到了，你们要先喝，然后我喝。”等到乱事真的来到，找毒酒时，左右都逃掉，竟然找不到。萧后和宫女撤下漆床板，做成小棺材，把隋炀帝和赵王杨杲一起停柩在西院流珠堂。
隋炀帝死后，隋炀帝与其党孟秉等推宇文化及为丞相。宇文化及首封司马德戡为温国公，食邑三千户，加光禄大夫，仍统本兵，宇文化及很猜忌他。宇文化及以左武卫将军陈棱为江都太守，总管留守事宜。三月二十七日，命令内外戒严，声称准备回长安。皇后和六宫都按照老规矩作为御营，营房前另外搭帐，宇文化及在里面办公，仪仗和侍卫的人数，都比照着皇帝的规模。他们抢了江都人的船，取道彭城由水路向西行。宇文化及因折冲郎将沈光骁勇，让他在御营内统领给使营。行进到显福宫，虎贲郎将麦孟才、虎牙郎钱杰和沈光商议：“我们都受了先帝极大的恩典，现在低头为仇人做事，受他驱使指挥，有什么脸见人!我一定要杀了他，死了也没有什么遗憾的!”沈光流着泪说：“这正是我指望将军的。”于是孟才联合了与他有恩旧的人，率领数千名部下，约定早晨起床后准备出发时袭击宇文化及。消息走露，夜里宇文化及和心腹走到御营外面，派人通知司马德戡，让他去诛戮麦孟才等人。沈光听到营里喧哗，知道事情被发觉了，马上袭击宇文化及的营帐，空无所获，碰着内史侍郎元敏，就列举了元敏的罪状，杀了他。司马德戡领着兵进入营中围住沈光一行，杀了沈光，沈光手下的几百人全都拼杀而死，没有一个人投降，孟才也死了。
宇文化及拥有十几万人，占有六宫，自己的供养与隋炀帝完全相同。每天象帝王一样面朝南坐在帐中，有人奏事，他默然无语;下朝后，才取出上报的启、状和唐奉义、牛方裕、薛世良、张恺等人商量着处理。把少主杨浩交付给尚书省，命十几名卫士看守，派令史取少主签署的敕书，百官不再朝见皇帝。到彭城，水路不通，又抢百姓车、牛得二千辆，用来运载宫女和珍宝;长枪铠甲武器准备，全都由士兵背着，因为路远，累得很，士兵开始不满。司马德戡私下里对赵行枢说：“你真是害我不浅!当今治平乱世，一定得靠杰出而有才干的人，化及没才能又糊涂，一群小人在他身边，肯定要坏事，那该怎么办?”赵行枢说：“全在我们这些人了，废除他又有什么难?”宇文化及部署诸将分别领兵，以司马德戡为礼部尚书，表面看是升官，实际是夺他的兵权。司马德勘因此愤恨不平，得到赏赐，都用来贿赂宇文智及;宇文智及替他说情，才派他领着一万多后军殿后。于是，司马德戡、赵行枢与几位将领李本、尹正卿、宇文导师等策划，准备用后军袭击诛杀宇文化及，改立司马德戡为主。派人到孟海公那里，联结他做外援，拖延着没有发动，等着孟海公的回音。许弘仁、张恺知道了他们的计划，报告了宇文化及，宇文化及派宇文士及装作游猎，到后军，司马德戡不知道事情败露，出营迎接，宇文士及趁势逮捕他。宇文化及责备司马德戡道：“我和阁下共同努力平定海内，冒着天大的风险。如今事情刚刚成功，正想一起保富贵，阁下又为何要谋反呢?”司马德戡说：“本来杀昏主，就是受不了他的荒淫暴虐;推立足下，却比昏主有过之而无不及;迫于人心，也是不得已。”宇文化及吊死了司马德戡，并杀了司马德戡十九名同党。
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