同治十一年(1872年)九月中，同治大婚。五天之后，两宫皇太后颁布懿旨，命钦天监于翌年正月择吉期，举行皇帝亲政大典。同治十二年正月二十六日，两宫撤帘，同治亲政。
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同治亲政的一年多中，他似乎只做了两件事，一是修园，一是冶游。修园，本出于孝心，想为两宫皇太后营建一方颐养天年的乐土，一方面安慰归政后落寞无依的可怜母亲，一方面稍稍转移母亲的恋权之心。冶游，则出于逆反之心。同治对后妃本无所偏心，慈禧却延续选妃时的矛盾，固执地偏向位于第二的慧妃，几次三番、无端地讽劝皇帝广沛甘霖，“眷顾”慧妃，同治索性发狠不召任何一位妃嫔侍寝，独宿乾清宫。然同治毕竟年少、不耐寂寞，加之修园为贪官所骗，朝上亲王重臣哭谏，朝下两宫太后数落，他自卑到了极点、心烦到了极点，于是破罐破摔，听从佞臣宵小的教唆带引，微服冶游，放荡于琉璃厂、八大胡同、茶园酒肆、青楼妓院，狎邪淫乐……
同治十三年十一月初，同治病了。前因国家百废待兴、财力有限，群臣激烈反对，修圆明园改为修三海(北海、中海、南海)。这一天，同治亲行巡视三海工程还宫后，自觉不适，本以为劳累所致，稍息即愈，不料竟发起烧来，太医院用药无效，一连三日不退。第四日，同治耳后颈项四肢出现了大批丘疹。侍候于旁的太医院首领庄守和、李德立惶惧战栗地在脉案中写下了沉重的两个字——“痘症”。
“痘症”便是天花，是清人畏之如虎的烈性传染病。这种病传播迅猛，危害极大，当时几乎没有任何有效的治疗办法，只能听天由命。染病之人畏寒高热，全身出痘，汇浓溃烂，绝大多数死于非命，只有极个别人靠自身抵抗力扛过去，落一身痘痕(俗称“麻子”)。为预防此病传播，清朝特别按“已出痘”、“未出痘”的标准划线，规定边疆少数民族首领朝觐的方式、地点和时间，并规定居京出痘者全家迁出郊外等。但防不胜防，仍有大量的人染此病丧生。清入关后第一个皇帝——顺治即因患天花而亡，死时年仅二十四岁。
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脉案呈上，懿旨即传，命宫内外照旧例供奉痘神、张灯结彩、花衣悬红，民间百姓禁炒豆、禁当街泼水……同时，经过几天酝酿，两宫再次垂帘。
同治悲凉失落至极——亲生母亲总以权力为重，并不顾自己的儿子患了要命的病症。尽管如此，同治的病症却逐渐平稳见好。痘症最忌痘发不透，痘毒内陷，同治则满头满身的痘都饱满成熟、出了脓头，这标志着痘症最险的关口已经闯过，如不出现大面积感染，就只等结痂痊愈了。然而不料，十一月十九日后同治病情突然转危，“湿毒承虚流聚，腰间红肿溃破，漫流脓水”，“头顶、胳膊、膝上发出痘痈肿痛”，六天后，腰部溃孔与臀部脓疮连到一起，溢出的脓每天多达一茶碗。十二月初五，同治病故。
各种传闻立刻不胫而走，最多的是：同治并非死于痘症，实是死于梅毒。《清朝野史大观》说，皇后阿鲁特氏端庄贞静，美而有德，同治深爱之。但“格于慈禧之威，不能相款洽”，慈禧又“强其爱所不爱之妃”，同治于家庭无乐趣，乃出而纵淫。因害怕臣工撞见，不敢至外城著名妓寮，专觅内城下等私娼取乐，久之毒发。传太医院看视，太医院不敢言，反请示慈禧是什么病。慈禧传旨说，恐怕是天花。于是太医院按天花治，无效，同治躁怒，骂道：我没患天花，为何以天花治!太医院说，这是太后的命令。
同治“乃不言，恨恨而已”。死前数日，“下部溃烂，臭不可闻”，“洞见腰肾而死”。时太医院御医李德立的后人说，他家相传，同治皇帝患的是梅毒，但慈禧太后只准按痘症治。
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其大曾祖李德立冒险向慈禧说，不能这样治，皇上的病不是痘症。慈禧大怒，将头上钿子掷下，大曾祖即摘帽磕头到地。另有一种说法，是说同治病重时与其师傅李鸿藻及皇后阿鲁特氏相商，口授了立嗣及防范慈禧专权的遗诏，李鸿藻慑于慈禧之威，出卖了同治，将遗诏笔录交给了慈禧，慈禧大怒，立碎之，掷于地，命尽断同治医药饮食，任何人不许入同治寝宫一步。不多时，同治死讯传于外。等等。
从留下的脉案和宫中应对天花的措施(如供痘疹娘娘等)看，同治确实患了天花。而同治微服冶游，也是不争的史实——醇亲王所掌神机营精确指明了皇上私出的时间地点，这就使其感染梅毒之说具有可能性。从同治病势原已好转又转危殆以及临终前的病状看，最大的可能应该是痘症、梅毒两症并发所致。慈禧有无为了保皇家和自己的颜面，故意讳疾忌医，不惜牺牲儿子生命，或竟促其早赴黄泉呢?目前没有这方面的证据。慈禧御前女官德龄认为，说同治为慈禧所害，那是绝对不可能的，慈禧深爱自己的儿子同治，到了“崇拜”的地步。然德龄看到的是晚年的慈禧，又安知这不是伴随慈禧一生对唯一儿子的深深愧疚而产生的忏悔呢?
不管怎样，同治只活了短短的十九岁。他的一生是一个悲剧。
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