在刘启还是东宫太子时，吴王刘濞的儿子和他赌博玩耍，二人争执不下，他竟然提起赌具击杀了吴王的儿子，吴王刘濞怨恨在心，这与他后来的反叛也有直接的理由。后来，刘启继承帝位，是为汉景帝，但其禀性难改，他任用大才子晁错为重臣，把国事都托付与他，晁错帮他削藩收权、整治朝政，他坐收渔利。后来又听袁盎鼓舌造谣，杀晁错作为各叛王撤兵的条件时，又下令以大逆不道的罪名把晁错的全族都灭了。七王叛乱不息，他这才突然想起了父亲文帝临死时交待他的话;让周亚夫指挥军队前去平叛。周亚夫在接受任务时，显得有些傲慢，使景帝觉得可能有点不大尊重自己这个年轻的皇帝。
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亚夫出兵之后，屡破敌军，仅仅3个月，吴王刘濞被杀，吴、楚叛乱被平定。吴、楚是叛军的主力，在他们失败之后不久，其余五国也在汉将的进击之下节节败退，不多久，作乱的藩王或是自杀，或是伏诛，七国之乱很快被平定。平定七国叛乱，周亚夫功劳很大，赢得了人们的一致称誉，景帝也重用了他。然而，在平叛的过程中也得罪了一些人。首先找周亚夫麻烦的人就是梁王刘武，梁王刘武之所以恨他，还是因为公事。当时，周亚夫主持平叛，率领军队开到河南一带。
吴、楚联军正在全力攻梁，周亚夫分析了形势，认为吴、楚联军锐气正盛，汉军难与之争锋，决定把梁交给吴、楚联军，任由他们攻打。梁王向景帝求救，景帝也命令周亚夫援梁，但周亚夫给景帝来了个“不奉诏”，而是派骑兵截断了吴、楚联军的粮道。吴、楚联军久攻不下，锐气尽失，又断其粮草，被迫找汉军主力决战，周亚夫则深沟壁垒，养精蓄锐，一举打败吴、楚联军。虽然平叛胜利了，但却和梁王结下了梁子。因此，梁王每逢入朝，经常与母亲窦太后说起周亚夫，极尽中伤诬陷之能事。窦太后听信了梁王的谗毁，就经常向景帝中伤周亚夫。
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景帝前元四年(公元前153年)，立长子刘荣为皇太子，但因为其母栗姬渐渐失宠，景帝就想另立王皇后之子刘彻为太子。周亚夫初登相位，认为太子并无过失，随意废立，会引起混乱。周亚夫禀性直爽，不懂劝谏艺术，与景帝发生了争执，景帝中元三年(公元前147年)，窦太后要景帝封王皇后的哥哥王信为侯。王皇后为人十分乖觉，专会讨好窦太后，因而博得了窦太后的欢心，稳住了地位，至于封外戚为侯，并非没有先例，但景帝估计亚夫不会同意，就先找他做思想工作。
果然，亚夫断然否决，他说：“高祖皇帝曾经与诸大臣歃血为盟：非刘姓而王，非有功而侯者，天下共击之。”直接搬出刘邦的话压压皇帝也就算了，他还直言不讳的说：“王信虽是皇后的哥哥，但无功劳，如果把封了侯，那就是违犯了祖宗的规矩。”其实想想，这位名将真是老实地可爱，皇帝老儿愿意给谁封官许愿随他去好了，反正俸禄又不用自己帮皇帝掏银子。景帝自然因为亚夫驳了自己的面子而十分恼怒，但是亚夫执之有故，言之凿凿，无懈可击，只能“默然而沮”。
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不久，匈奴部酋6人来降，景帝非常高兴，并想把他们都封为列侯。亚夫却说：“他们的先人背弃了汉朝而投降了匈奴，现在又背叛了匈奴而投降了汉朝，陛下如果封这样的人做列侯，又怎么能责备作臣子的不忠于君主的呢?”这次，景帝认为“丞相之议不可用”，断然拒绝了亚夫的建议，将6人封侯。(想起来我们的飞将军，他怎么这么没有运气，李广难封，委屈啊)我估计，景帝拒绝亚夫，基本上不是考虑他的话的正确性，多半出于一种孩子气的心理：纵使你次次都对，也不能事事都听你的，你做皇帝还是我做皇帝啊，这次一定要我说了算。亚夫见景帝不从，也算知趣，比前辈名将韩信强，就上书称病辞官，景帝也不挽留，巴不得这个老顽固早点退休。
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