刘璋担任益州牧时，杨洪曾在益州多个郡中任职，刘备夺取益州以后，犍为太守李严任命杨洪为功曹。后来因李严意欲搬迁犍为郡的治所，杨洪极力劝谏未被采纳，于是辞去功曹职务，请求退居。李严打算推荐杨洪到州府，任蜀部从事。刘备前往征夺汉中时，急信要求朝中发兵援救，军师将军诸葛亮以此事询问杨洪，杨洪说：“汉中之地为益州咽喉，我国存亡的要害之机枢，如果没有汉中则没有蜀国，这是家门口的祸患;如今形势，男人应当参战，女子应参加运输，发兵往救还有什么疑虑的!”当时蜀郡太守法正随刘备北往，诸葛亮于是上表奏任杨洪兼任蜀郡太守，各项事情都办得很有条理，于是让他正式任职。不久，转任为益州治中从事。
生擒黄元
刘备称帝后，便出兵征讨东吴，发动夷陵之战，但最终被击败，退到永安。汉嘉太守黄元听闻刘备患病，而自己向来和诸葛亮不和，害怕一旦刘备逝世，诸葛亮当权后会遭到报复，于是举兵据郡反叛，焚烧临邛城。当时诸葛亮东往探望刘备病情，成都防守单薄空虚，所以黄元更加无所忌惮。杨洪当即启奏太子刘禅，派遣他的亲兵，将军陈曶、郑绰讨伐黄元。大家议论认为黄元如果不能围攻成都，就会由越巂而占据南中。杨洪说：“黄元一向性情凶暴，不讲恩信，怎么会做到这一步呢?他不过想沿江东下，希望主上平安，将他捉拿处死;如果主公有什么不幸，他只会投奔东吴求其活命罢了。命令陈曶、郑绰只在南安峡口堵截便可抓获他。”陈曶、郑绰按照杨洪所言去作，果然生擒黄元。建兴元年(223年)，赐爵关内侯，再次被任命为蜀郡太守、忠节将军，后来担任越骑校尉，继续治理蜀郡。
卒于任上
建兴五年(227年)，丞相诸葛亮北上驻守汉中，打算任命张裔为留府长史，询问杨洪的意见，杨洪说：“张裔天资聪明敏锐，善于治理繁杂事务，以他的才干确实能够胜任，但他的性情不太公平待人，恐怕不能让他单独任职，不如留下向朗。向朗性格中伪饰的成份少，张裔跟随您，尽量发挥他的才干，这样就两全其美了。”
起初，张裔与杨洪年少时十分友好，张裔在东吴流放，杨洪前往张裔家属所在的郡视察，张裔的儿子张郁在郡中当吏员，因小有过失受到惩罚，丝毫也不给予原谅包庇。张裔从东吴回蜀后听说这件事，深为忿恨，与杨洪的友情有所冷淡。待杨洪见诸葛亮出兵后，亲自到张裔那里，把自己与诸葛亮的话原原本本地告诉了张裔。张裔回答杨洪说：“你留下我的话，丞相是不会阻止的。”当时有人怀疑杨洪想自己作长史，也有人怀疑杨洪知道张裔对自己不满，不愿让张裔身处要职，管理后方事务。后来张裔与司盐校尉岑述关系不和，以致于互相仇恨。诸葛亮给张裔的信说：“你过去在陌下的时候，所守军营受到敌人攻破，我心里为你担忧，以至食不知味;后来你被流放南海，我心里为你悲叹，以至睡不安宁;到你从东吴回归后，委大任于你，共同为王室尽力，我自认为与你可说是古代的‘石交’(硕交、石友)。作为交谊坚固的朋友，相互之间就应帮助对方除掉仇敌，割下自己骨肉来表明自己的诚心，即使这样也无相谢的必要。况且我只是有意委托岑述，而你就不能忍受了吗?”议论者从诸葛亮的批评中知道杨洪并没有私心。建兴六年(228年)，杨洪在任上去世。
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