义宣1589年继承家督，继承了父亲佐竹义重的武勇，继任家督后与相模的北条氏、陆奥的伊达氏作战。
1590年小田原征伐中积极参战，成功保留领土。翌年将反对义宣势力的江户重通流放，又杀宫常陆南方三十三馆领主们，成功保留在常陆国54万的领地。后来与石田三成亲近。小田原之战爆发后，在石田三成的游说下从军出战。受到丰臣秀吉的嘉奖，不但拿到加盖秀吉朱印的常陆国旧领认可证书，而且还得到陆奥国的一部分，所领达到五十四万石。1597年，因在处分下野国的宇都宫氏中受到牵连，险些招来大祸，后来在石田三成的全力周旋下才得以逃脱。
1599年，丰臣家武力派七将追杀石田三成时，义宣不畏风险的解救三成于危难中。石田三成受到七将袭击的时候，保护三成安全离开。在关原之战支持西军，是关东地方少数支持西军的大名。但是因受到附近地区的大名监视，因而举兵不动关原大战爆发后，又义无反顾的加入石田三成的西军。在父亲、家臣团的猛烈反对下始终鲜明的打着西军的旗帜作战，被家康赞为“世上少有的义气之士”。战后移封至出羽国久保田城十八万石。成为久保田(秋田)藩的首任藩主。
1602年被德川家康减封到东北地方的出羽国久保田18万石。不久筑城了久保田城，为今天的秋田市一带。大阪之阵中冬之阵和夏之阵亦在阵，当中大坂冬之阵中与木村重成和后藤基次交战，但陷入苦战，在上杉景胜的救援下，才能脱险。1633年死去，享年64岁。由岩城贞隆长男佐竹义隆继位。
秀吉根据佐竹在小田原攻伐时的战功，将常陆全领都封给佐竹，佐竹于是谋求对南常陆的统治权，遭到了南常陆以33馆为代表的豪族势力的抵制。佐竹义重先后灭掉了水户的江户氏和府中的大掾氏。但并未起到杀鸡儆猴的效果，大掾氏系的支族鹿岛氏公然反抗。这时，义重忽然隐居，由佐竹义宣继任领主，并发出文告“在太田城召开梅见宴会(赏梅宴)，同时，对南常陆进行知行分配”，要求南方三十三馆主赴会。南方三十三领主以为佐竹父子拿他们没办法，想用谈判来解决领地问题，于是提出条件：佐竹父子必须到会，在条件得到满足后，三十三馆主齐集太田。宴会上，佐竹家臣极尽殷勤，酒过三巡、微醺之际，佐竹的家臣们却一个个的不知什么时候退了出去。然后，忽然全副武装的铁炮队冲入，一阵乱射，三十三馆主一起毙命。随即，佐竹军势迅雷般南下，消灭了三十三馆的势力。一举制霸了常陆南部。佐竹义重父子的这一手，大有刘景升平荆州的风范，机谋之周密、手段之狠辣、行事之果决，差可仿佛。
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