(1491)八月，义尚的后继者足利义材欲雪前耻，以高赖违抗幕府的命令为由，任命细川政元为近江守护，发动了第二次六角征讨战。明应元年(1492年)三月二十九日，六角氏牢人四千人与细川政元军在爱知川筑濑河原交战，因兵力差距太大，六角军惨败，重臣山内政纲被杀,战况急转直下，高赖遁走甲贺郡山中，十一月五日，甲贺山中的六角高赖军瓦解，高赖逃往伊势。足利义材成功的制压了近江后将其委任亲信支配作为御料领地，义材回复了一度失去的将军权力，感到十分得意，在任命佐佐木一族的高岛赖高之子六角就纲(虎千代)充当六角政尭的继子担任近江守护代后就班师凯旋了。明应二年(1493年)，意气满满的义材受田山政长之请，出阵河内正觉寺讨伐畠山氏。不愿看到将军权力扩大的管领细川政元留守京都，阴谋策划拥立了足利义澄为将军，义材被追放,其后逃至越中。十月十九日，蓄势已久的六角高赖重又占据了近江部分地区，并攻取了金刚寺城。政元以山内就纲接替六角虎千代的近江守护之职，负责近江制压。明应三年(1494年)十月，山内就纲在延历寺的支持下侵入近江，击破了高赖防御的金刚寺城。次月，高赖在美浓守护斋藤利国(持是院妙纯)的支援下开始了反攻，将就纲和延历寺的势力彻底驱除，完全恢复了原来的领地，幕府的六角征伐彻底的失败。明应四年(1495年)，高赖再度就任近江守护，自少时以来近三十年与幕府的争战终告结束。
有力抗击了两次六角征伐使得六角高赖踏上了对领国强力支配的战国大名之路,地位逐渐稳固。然而有一个巨大的威胁仍未消除，自应仁之乱以来，以六角高赖为家督的六角氏内部勉强维持着山内与伊庭两大家臣团的均力局面，但第二次六角征伐时山内政纲阵亡后，权力就集中到了伊庭氏的手上。伊庭贞隆成了威胁高赖势力的危险之所在。文龟二年(1502年)十月，第一次伊庭之乱发生，在伊庭氏的内通势力协助下高赖排除了贞隆的势力，贞隆战败逃向琵琶湖西方，得到幕府管领细川政元的强力支援后伊庭贞隆发动反击，形式逆转，青地城、马渊城和永原城相继陷落，高赖舍弃观音寺城，逃往蒲生贞秀的音羽城暂守。文龟三年(1503年)，经细川政元的被官赤沢朝赖斡旋，陷入不利境地的高赖与政元讲和战争结束。
永正四年
(1507年)，管领细川政元被暗杀，中央政局大乱。永正五年(1508年)，以前被政元追放的前将军足利义材在大内氏的支持下上洛，并夺回了将军之职。失势的足利义澄逃到近江受到了伊庭贞隆的保护。这次争斗中隶属义材派的高赖与贞隆的对立再次激化。永正八年(1511年)，义澄死于冈山城。翌月，贞隆的家臣冈山城主九里备前守为高赖所杀。
永正十一年
(1514年)二月，第二次伊庭之乱开始，六角高赖追放重臣伊庭贞隆、贞说父子，伊庭氏逃奔琵琶湖北近江，得到了当时京极氏内强力的同族势力浅井氏的支持。永正十三年(1516)八月，伊庭贞说发动对南近江的反攻，当时的六角高赖已经将合战指挥权委托给嫡长子六角氏纲。然而大敌来隙，氏纲却发足疾无法上阵，高赖无奈想到了已入僧籍的次子六角承龟。承龟被临时任命为总大将，指挥战役，时年二十二岁。伊庭军势倚仗其水上力量，控制了琵琶湖的交通水陆并进，直攻六角氏的本城观音寺城。承龟率军于城下西北约5到6公里的岛乡口迎敌，奋勇将正面之敌击退。同时联络长命寺的僧兵，偷袭了伊庭的冈山城，切断伊庭方的运补线。永正十五年(1518)，氏纲不治先逝，承龟遂还俗改名定赖。站稳脚跟的定赖逐渐发动反攻，永正十七年(1520年)八月终于压倒敌势攻陷冈山城，自贞隆第一次为细川氏所援护开始的长达六年的内战结束，六角氏战国大名化的障碍最终被除去。
两个月之后六角高赖亡故，六角定赖继承家督之位，这个临时上阵的小和尚，此后为六角氏迎来了新的时代。
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