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张定边，元末湖广行省沔阳人，出身渔家子弟，年轻时便与同为渔家子的陈友谅、张必先情投意合，并结为异姓兄弟。据史料记载，张定边不仅身材魁梧、潇洒英俊，熟悉天文、地理、兵法、医术，而且武艺娴熟，是个近乎全才型的人物。
从陈友谅加入徐寿辉的红巾军起，张定边、张必先便始终追随在他身边，立下过汗马功劳。元顺帝至正二十年(1360年)，陈友谅在江州弑杀天完皇帝徐寿辉，随即正式建国称帝，史称陈汉。陈友谅虽然为人阴狠猜忌，但唯独对张定边、张必先无比信任，并在称帝后拜张定边为太尉，张必先为丞相，凡军国大事都与他们进行商议。
陈友谅称帝前后，以集庆府(今南京市)为根据地的朱元璋集团迅速崛起，不仅占据富庶的江东地区，而且还尝试着向西扩张，意在并吞江西、经略两湖，由此威胁到陈汉帝国的生存。为了消除朱元璋这个心腹大患，进而完成兼并江南群雄、统一天下的志向，陈友谅早在称帝之前便与朱元璋兵戎相见。
然而，陈友谅跟朱元璋作战输多胜少，几场硬仗打下来，不仅没能打进集庆府、活捉朱元璋，还接连丧师辱国，连老巢江州都被攻陷，狼狈地逃往武昌避难，时在至正二十一年(1361年)。在此期间，张定边参加了龙湾、采石矶、安庆等重要战役，如果不是他的奋力拼战，陈友谅恐怕早已被朱元璋生擒。
眼见陈汉疆土日蹙，陈友谅十分愤怒，于是在江州沦陷2年后，亲率大军65万、巨型楼船数百艘，顺江东下进攻朱元璋。1363年8-10月间，双方在鄱阳湖一决生死。在战争开始前，张定边强烈反对把全部舰船都集中在湖中，而是应当派遣百艘战舰顺江东下进攻集庆，百艘战舰围攻洪州(今南昌市)，剩余舰船则对付朱元璋，如此一来，对方势必顾此失彼，彼时可一战定输赢。
然而，陈友谅并没有听从张定边的计策，而是自信完全可以在湖中彻底击溃朱元璋。据史书记载，陈友谅来势汹汹，“联巨舟为阵，楼橹高十余丈，绵亘数十里，旌旗戈盾，望之如山”(见《明史·卷一》)，从一开始便在气势上压倒朱元璋。水战开始后，在陈友谅艨艟巨舰的撞击下，朱元璋的战船被冲得七零八落。
在危急时刻，朱元璋果断听从部将郭兴的建议，利用火攻来对付陈友谅的艨艟巨舰，很快便扭转劣势。在此不利局面下，张定边率领旗舰和两艘副舰从水军阵型中驶出，以孤军之势冲进朱元璋水军前阵，在摆脱30余条敌舰的围追堵截后，又接连斩杀敌军大将韩成、陈兆先、宋贵等人，径直冲向朱元璋的旗舰。朱元璋被眼前的场景吓傻了，清醒过来后赶紧命令船只躲避。
谁知越慌乱越出事，由于转舵太急，旗舰竟然搁浅在滩涂上。张定边远远地看到朱元璋的旗舰搁浅后兴奋异常，不停地催促士兵全速划船，以便登上敌船、擒获敌首。就在这千钧一发之际，朱元璋的大将常遇春挺身而出，一箭射中张定边。由于受伤过重，张定边无力指挥战斗，只好下令调转船头、回返本军，朱元璋由此捡回一条命。
陈理兵败投降，陈汉帝国灭亡
射伤张定边后，朱元璋的士气为之一振，经过一番鏖战后，终于击溃陈友谅，杀死杀伤汉军极多。至于陈友谅本人，则在船边勘察敌情时被一支流箭射死，终年44岁。由于太子陈善儿被敌军俘获，所以张定边只能力保陈友谅的次子陈理逃往武昌，并在那里拥戴他为皇帝。由于陈理年纪太小，所以军国大事便由丞相张必先、太尉张定边等人执掌。
然而，还没等陈理坐稳皇位，朱元璋的大军便已经杀到。至正二十四年(1364年)二月，朱元璋亲率大军东征，兵锋直逼武昌。驻守岳州的丞相张必先闻讯后，火速率军入援，结果在洪山中了常遇春的埋伏，兵败后被俘。由于汉军都将张必先视作最后的希望，一旦看到他被擒获，顿时失去斗志。在这种情况下，陈理只好向朱元璋投降，陈汉帝国由此灭亡。
由于不肯臣服于朱元璋，所以张定边在陈理决定投降后，便秘密地逃出武昌城，并在暗中召集旧部准备复国。然而，复兴陈汉帝国的计划始终没能成功，而心灰意冷的张定边最终也遁入空门，到泉南灵源山修行。张定边遁入空门后，不再过问尘俗之事，每日究心佛理、悬壶济世，过上充实的医僧生活。明成祖永乐十五年(1417年)，张定边在寺中无疾而终，享年100岁。
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