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孙权之所以会向刘备求和，主要因为刘备战后退居白帝城，随时有可能卷土重来。另一方面，曹丕认为孙权并非真心归附自己，已经派出大军对东吴进行征讨。在这种情况下，孙权在权衡利弊后，认为只有恢复吴蜀联盟共同对付曹丕，才更有利于东吴的发展，所以他再次派人向刘备求和。
章武元年(221年)，刘备以为关羽复仇的借口准备倾全国之力攻打东吴。虽然诸葛亮、赵云等人接连劝说刘备不要冲动，一旦两国交兵，孙刘联盟就将不复存在了，这样对蜀汉政权也是非常危险的，因为曹丕的魏国实力强大，吴蜀交战，魏国将会坐收渔翁之利。但是，被愤怒冲昏了头脑的刘备根本听不进去任何人的劝说。当时广汉郡有个隐士秦宓，心忧国家，就给刘备上书，也建议刘备不要出兵伐吴。本来遭到诸葛亮等人的反对，刘备已经是非常不高兴了，但碍于诸葛亮的地位，刘备只是心里不痛快，也无处发火，这时，刘备见秦宓一个老百姓也敢教训他，以蛊惑军心的罪名将秦宓关进大牢，这一下，再也没有人来阻止刘备伐吴的大计了。
其实，刘备伐吴并不完全是为了替关羽报仇那么简单，还有另外两个原因，一个是刘备所占据的益州虽然是天府之国，但地域偏僻，交通不便，经济不发达。诸葛亮在《隆中对》中为刘备规划的时候占据荆州、益州，才有机会出川成就霸业，现在关羽死了，荆州也丢了，对刘备的大计影响非常大，所以他要夺回荆州。另一个原因是，刘备已年过六旬，而他选择的继承人刘禅还小，他希望在他有生之年为儿子解除东吴对蜀汉的威胁，给刘禅留下一个相对安全的江山。
正在刘备调集军队，筹备粮草时，传来张飞被杀的消息，虽然杀张飞的是其手下的部属，但是他们在杀掉张飞后，竟割下张飞的头颅，跑到孙权那里去邀功去了。这一下刘备又将张飞之死的仇恨也记到孙权的头上了，这也更加坚定了刘备伐吴的决心。
章武元年(221年)七月，刘备亲自统帅几乎是倾尽益州的所有军队，向东吴进军。孙权得知消息后，也极为震动，认为这一次刘备真是准备玩命了。孙权担心在自己与刘备作战时，曹丕会从中插一杠子，那么江东就危险了。为了避免与刘备的这场战争，孙权在经过权衡后，决定向刘备求和。东吴的南郡太守诸葛瑾既是诸葛亮的亲哥哥，又与刘备很熟，是一个极好的求和使者。
诸葛瑾给刘备写了一封信，信中说：“陛下以关羽之亲，何如先帝?荆州大小，孰与海内?俱应仇疾，谁当先后?若审此数，易于反掌矣。”意思是关羽的仇重要还是国家大事重要?是荆州大，还是天下大?诸葛瑾认为刘备看了自己的信后，一定会停止战争。谁知道，已经被愤怒点燃的刘备，对诸葛瑾的劝告根本不理。随后，孙权又派人几次向刘备求和，都被刘备拒绝。
眼见双方的战争已经是不可避免了，孙权担心在与刘备作战时，曹丕会从合肥南下攻击自己。这一条路走不通，孙权又开始考虑了一条路;经过慎重考虑，孙权不顾自己的身份，决定向曹丕请降，以避免陷入两线作战的境地。魏黄初二年(公元221年)八月，孙权派使者向曹丕称臣，并送还了以前俘虏的魏国士兵，曹丕也封孙权为吴王。解决了对曹丕攻击自己的担心后，孙权开始专心对付刘备了。
夷陵之战之初，刘备的蜀军是占了上风的，先是刘备派将领吴班、冯司为先头部队，以闪电攻击的战术，先夺下了峡口，进入了东吴的境内。接着又在巫地击败了东吴的李异、刘阿，攻占了秭归。如果战事继续这样发展下去，对刘备就非常有利了，但决定战场上的胜败的饮食很多，特别是指挥者是非常关键的，孙权起用了吕蒙向他推荐的陆逊为大都督。
面对刘备的咄咄攻势，陆逊决定避其锋芒，采取消磨敌人斗志的办法来对付蜀军。陆逊命令东吴将士采取防守，不出击不应战。双方的对峙时间长达半年之久，面对刘备的挑战、骂战，陆逊始终不与刘备正面作战。时间久了，远征的蜀军就吃不消了，纷纷抱怨，不甚其苦。无奈之下，刘备只得将水军舍弃舟船，转移到陆地上，准备等待秋后寻找机会再进行攻击。
刘备的蜀军营地采取百里连营的方式进行驻扎，这也是刘备犯下的兵家之大忌，最终被陆逊一把大火将前来复仇的刘备蜀军烧死了数万人。陆逊乘胜追击，将刘备杀得大败。刘备率领残兵败将逃至马鞍山，不甘心失败的刘备希望组织部队与陆逊再战，但陆逊根本不给蜀军喘息的机会，很快就追到马鞍山，蜀军经过大败后，士气低迷，已经是毫无斗志了。刘备在亲信将领的保护下乘着夜间才得以突围，在石门山刘备差一点被吴将孙桓抓住，幸亏驿站的蜀军烧毁败军的装备，堵住了道路，刘备才得以脱身，逃到了永安(白帝城)城内。
夷陵之战以孙权的胜利刘备的失败而告终，虽然东吴赢得了战争，但却造成了吴蜀之间的关系进一步恶化，孙刘联盟也告破裂。孙权为了全力对付刘备的进攻，权衡再三后，选择了向曹丕投降，并接受了曹丕给予的吴王封号。但对于曹丕来说，并不是他要的结果，他的目的是彻底收复江东。为此他也多次寻找借口，刁难孙权，企图寻找责难、讨伐东吴的理由。
史书记载，曹丕经常遣使向东吴要求进贡雀头香、大贝、明珠、象牙、犀角等贵重物品，东吴的群臣对孙权选择投降曹丕本来就是非常不赞成的，就不愿意给魏国进贡，但孙权却说：“彼所求者，于我瓦石耳，孤何惜焉，皆具以与之。”
曹丕见孙权非常能忍，就又提出让孙权派质子到魏国去，这一下触到孙权的痛处了，他就以“登(孙登)年幼，上书请辞封”，采取“拖”的办法，不想让儿子去当人质。但在曹丕的一再催促下，孙权只得答应“请以十二月遣子。”虽然孙权为自己又争取了一段时间的缓冲，但毕竟这个问题不解决，东吴就非常被动。
由于“质子”的问题，影响到了孙权与曹丕的关系，也为曹丕伐吴提供了借口，曹丕开始准备兴兵伐吴。如此一来，孙权就非常被动，当初为了对付刘备，选择投降曹丕;现在又被曹丕不信任，马上面临魏国大军伐吴的局面。本来孙权就不是真心想曹丕称臣，只不过是权宜之计而已，现在搞得自己骑虎难下。
魏黄初三年(公元222年)，曹丕命征东大将军曹休、前将军张辽、大将军曹仁、上将军曹真、征南大将军夏侯尚、左将军张郃、右将军徐晃等人率大军分三路开始了南征。
在这种情况下，孙权知道自己是无法独自对抗曹丕的，而且刘备在夷陵之战后退居白帝城，随时都有可能再次对东吴进行攻击，这样一来，东吴就面临比当初刘备来攻时，还要更为危险的境地。
孙权没有其他的选择，要取得曹丕的原谅，就要派儿子去做人质，彻底的归顺曹丕，这又不是孙权能够接受的;唯一可行的就是再次与刘备联盟，一来可以解除刘备对东吴的威胁;二来可以团结刘备的力量，共同对付曹丕，有了刘备的支持，曹丕的力量也会受到牵制，这是东吴最好的选择。
于是，孙权派太中大夫郑泉前往白帝城拜谒刘备，再次向刘备求和，希望能够共同对付曹丕。这一次，刘备在经过夷陵之战的失败后，也冷静了许多，明白以自己的力量是无法对付魏、吴两国的。孙权虽然和自己有仇，但唇亡齿寒，一旦曹丕灭了孙权，下一个就一定会是蜀汉。权衡利弊后，刘备选择了蜀、吴两国重修旧好。
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