王莽掌权之初，得到了一部分人的拥戴，也遭到不少人的反对。王莽进京时曾召请新都相孔休，想任命他为国师，被孔休杜门谢绝。大司空彭宣、王崇，光禄大夫龚胜，太中大夫邴汉等也请求乞骸骨，谢官归里。以后，在他专权期间，一面大封其亲信，多达395人，一面将刘氏宗族诸侯王32人，王子侯181人废黜，其代汉野心逐渐暴露。因此，刘氏宗族及贵族官僚相继起兵反抗是必然的。
居摄元年(公元6年)，安众侯刘崇率百余人攻宛，因人少失败。
居摄二年(公元7年)九月，东郡太守翟义打出为国讨贼，以安社稷的旗号，起兵十余万，立严乡侯刘信为天子，三辅二十三县十余万人起而响应。王莽闻讯后，连忙派关东甲卒前往镇压，闹得首都周围十分紧张，直到第二年二月，才将翟义等人的反抗镇压下去。
居摄三年(公元8年)九月，期门郎张充等六人密谋劫杀王莽，拥立楚王，事发后被诛杀。新朝建立后，反莽活动仍没有停止。
始建国元年(公元9年)四月，徐乡侯刘快率数千人起兵。真定人刘都等密谋举兵造反，事泄被诛。这些反莽活动，开始十分微弱，且被相继镇压下去，但却表明，刘氏宗族及一部分地主官僚与王莽的矛盾已经开始激化。与此同时，下层普通百姓的反抗活动也此伏彼起，层出不穷。
王莽改制没有解决西汉末年以来的土地兼并以及流民问题。相反，由于他兴师动众讨伐匈奴和周边少数民族，大兴土木，还大大加重了老百姓的赋税、徭役负担，甚至造成成千上万的百姓死于非命。例如征句町时，王莽发吏民二十万，因军粮前后不相及，士卒饥疫，三岁余死者数万人。人祸加上天灾，使土地荒芜，物价腾贵，米价由汉文帝时的每石数十钱涨至二千钱。
到王莽末年，更达到了每斛价值黄金一斤。天灾人祸迫使百姓流落他乡，人相食的惨状史不绝书。面对这种现象，王莽无计可施，竟然异想天开，派人教流落关中的饥民“煮木为酪”。这种悲惨的生活，怎么能使百姓不铤而走险，揭竿而起呢!
始建国三年(公元11年)，各地百姓苦于新莽政权频繁的征发，相继弃城郭流亡为盗贼，其中并州(山西大部及河北、内蒙一部)等边境地区尤甚。
天凤二年(公元15年)，五原(今包头市西北)、代郡(今河北蔚县西南)一带百姓不堪北征匈奴士卒的骚扰，数千人起而造反，捕盗将军孔仁经过一年多的围剿，才将盗贼平定下去。
天凤四年(公元17年)以后，天下愈愁，盗贼起，各地人民纷纷起而反抗。在这一年，瓜田仪在会稽长洲(江苏苏州)率众起义，坚持长达数年之久。同年，琅琊海曲(今山东日照)妇女吕母为被县宰冤杀的儿子报仇，率众攻破县城，处死县宰，自称将军，出没于海上，其势力迅速发展到数万人。吕母是中国历史上出现的农民起义的第一个女领袖。
天凤五年(公元18年)，东海(今山东郯城北)人力子都率众起义，队伍迅速发展到数万人，活跃于徐州等地，王莽遣使者发郡国兵击之，不能克。在北方，也出现数十支起义军，其中较为著名的有铜马部、青犊部、上江部、城头子路部等。在南方，有张霸在南郡(今湖北江陵东北)的起义、羊牧在江夏(今湖北云梦)的起义、秦丰在南郡的起义、王州公在庐江(今安徽庐江西南)的起义。这些义军人数不等，少则数千，多则数万、数十万，其活动范围往往跨州连郡，活跃于广大地区。
在国都附近的“三辅”地区，小股起义也多得不可胜数。地皇二年(公元21年)，三辅盗贼麻起，甚至在长安城中也有盗贼出没，王莽不得不置捕盗都尉官，令执法谒者追击长安中，建鸣鼓攻贼幡，而使者随其后。
在当时遍布全国的起义军中，有两支最大的队伍，成为农民起义的主流，这就是南方的绿林军和北方的赤眉军。
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