刘邦晚年也曾经有过废太子的举动，但他和那些无道昏君还是有所区别的，并不是单纯因为喜欢而废立。虽然刘邦也有个人喜好的成分在起作用，但担心自己身后妻子吕雉弄权也是一个重要原因。史书说吕后为人刚毅，所诛杀的异姓王大臣也多有吕后之力，再加上她还有两个跟随刘邦为将的哥哥，刘邦的担心也不会是多余的。刘邦想废太子，大多数大臣内心是反对的，但他们大多数人选择的是不支持也不吭声，以免引火烧身。有一个人例外，这个人就是周昌，他竟敢在朝廷上直接顶撞刘邦，还留下了那句历史名言：“臣期期知其不可。”正因为如此，他除了是刘邦信得过的开国功臣，同时还为吕后所敬重。不过，这个人虽然身居御史大夫高位，又为刘邦吕后都认可，但他的结局也很凄凉。
周昌是沛郡人，他和堂兄周苛都是秦朝的泗水卒史。当刘邦在沛县起兵来到泗水时，兄弟二人投靠了刘邦。刘邦立为汉王，周苛被任命为御史大夫，周昌为中尉。
汉三年(公元前204年)，楚军把刘邦包围在荥阳，情况危险。刘邦决定出逃，让周苛坚守荥阳，结果荥阳被楚军攻破。项羽劝周苛投降，遭到了周珂的拒绝和斥骂，项羽大怒，将周苛烹杀。周昌继哥哥之任为御史大夫，常常跟从刘邦出征，刘邦当皇帝后大封功臣，周昌因功被封为汾阴侯。
周昌刚强正直，敢于直言，不像萧何、曹参等官员谨小慎微。周昌曾在刘邦宴饮时前去汇报情况，刘邦正在拥抱戚姬，周昌退走。刘邦追赶出来捉住周昌，骑在他的脖子上问道：“我是怎样的君主?”周昌仰起头说：“陛下就是桀、纣之主。”刘邦一时竟然笑了起来，但从此也更加惧怕他。
刘邦不太喜欢嫡子刘盈，想废了他另立戚姬所生的儿子如意为太子，还说如意最像自己。大臣们坚持劝谏争辩，周昌更是在朝廷之上极力争辩毫不相让。刘邦问他的理由，周昌有口吃缺陷，又十分愤怒，说：“臣口吃不能讲出来，然而臣期期知其不可。陛下想废太子，臣期期不接受诏命。”吕后在东厢室偷听到了大殿上的话，见到周昌后，下跪拜谢，说：“没有您强争，太子差一点就被废了。”后来张良给刘盈出主意，让他请来了商山四皓，这是刘邦想请请不动的人，再有周昌这般强谏力争，刘邦便停止了废太子一事。
如意被封为赵王，刘邦担心自己死后他和母亲戚姬不能自保，为此经常独自闷闷不乐，哼着悲歌，群臣都不知道皇上为什么这样。刘邦跟前有个符玺御史叫赵尧，他借机对刘邦说：“陛下所以不高兴，是不是因为赵王年少，戚夫人又与吕后不和，担心您万岁之后赵王不能自保而担心呀?”刘邦说：“我私下担心，不知用什么计策。”赵尧说：“陛下只要为赵王安排一个坚强的相，他是吕后、太子、群臣一向尊敬畏惧的人就可以了。”刘邦说：“是这样。我想的也是这办法，然而群臣谁可以呢?”赵尧说：“御史大夫周昌，其人坚强正直，从吕后、太子以下及大臣都一向害怕他。只有周昌可以。”刘邦说道：“好。”于是召来周昌说：“我必须烦劳你的大驾，你一定要为我去当赵相。”周昌哭泣着说：“臣从一开始就追随陛下，陛下为什么要单单把我抛弃到诸侯王国去呢?”刘邦说：“我很清楚这是贬了你的官，然而我暗自担心赵王，想来想去非你不能当此任。你还是不要推辞，勉强自己前去赴任吧!”于是派遣御史大夫周昌担任赵国相，御史大夫一职就成了赵尧。
刘邦去世，吕后成为吕太后，她马上派使臣召赵王入京，目的是赵王来京后找机会杀掉他。赵相周昌也知道吕太后的用意，让赵王说有病不能前往。使臣第三次返回来到赵国，周昌说：“高帝把赵王交给臣来保护，王年纪小，听说吕太后怨戚夫人，想召赵王杀掉他。臣不敢送走赵王，赵王又有病，不能接受诏命前往。”窗户纸被捅破，吕太后大怒，但她对此也是无可奈何。于是她就先调周昌入京，再调赵王。周昌到京后，前去拜谒吕太后，被吕太后疼骂一顿，说：“你不知道我恨戚氏吗?竟然不把赵王送来!”周昌被调离赵国，赵王如意失去了强有力的保护，只得奉召来京，在到达长安一个多月后被毒死。
因为周昌极力保太子的关系，吕太后并没有给周昌治罪免官，但周昌因为没有保护好赵王，从而抑郁成疾，并因此辞谢不再上朝，三年后去世，谥号悼侯。还有那个代替周昌为御史大夫的赵尧，到汉惠帝刘盈死后高后怨恨他当初提出保护赵王如意的计策，给他找了个罪名将他撤了。
周昌为刘盈太子之位抗争，想来并不是为了吕后，恐怕只为了一个“理”，并不是为了哪个人，可惜有些理在皇家面前还真就是说不通!这样一看，周昌这个人，也是个悲剧人物。他敢骂刘邦，抗旨吕后，作为封建臣子，这是何等刚强!但他最终还是顶不住皇权淫威，无力保护一个先帝之子，这让他的一腔愁闷何处诉说?
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