建安十三年赤壁战后，刘备集团虽暂得荆州立足，却始终面临曹操、孙权两面夹击的困局。庞统此时经鲁肃、诸葛亮举荐得到刘备重用，与诸葛亮同拜军师中郎将，他第一时间就点破荆州的战略短板：此地历经连年战乱早已民生凋敝，向北直面曹操兵锋，向东受制于孙权江东势力，绝非长期根基所在。唯有夺取沃野千里、户口百万的益州，才能真正实现跨有荆益、三分天下的立国蓝图，这份判断直接为刘备指明了下一步的扩张方向。
建安十六年，刘璋因忌惮曹操征讨汉中的兵锋，派法正赴荆州迎接刘备入蜀讨伐张鲁。庞统作为核心谋主随军西进，大军行至涪城时，刘璋亲率文武前来与刘备会面，庞统当即献上第一策：趁会面的机会直接扣押刘璋，无需动用刀兵便可坐定益州。但刘备初入蜀地恩信未立，不愿以这种失信于天下的方式夺取益州，最终没有采纳这条险计，而是选择率军北上葭萌关，一边假意筹备讨伐张鲁，一边在当地广施恩德收拢人心。
在葭萌关屯驻一年之后，庞统见刘备的声望与兵力都已在蜀地站稳脚跟，便系统提出了取蜀上中下三策，为刘备规划出三条清晰的进兵路径。上策是挑选精锐兵马昼夜兼程奇袭成都，趁着刘璋素来缺乏武备、毫无防备的机会一战定蜀；中策是设计诱杀刘璋麾下驻守关头的名将杨怀、高沛，吞并他们麾下的精锐兵力之后，再堂堂正正向成都方向推进；下策是直接放弃入蜀的谋划，全军退回白帝城依托荆州徐图后举。他同时点明，如果长期在葭萌关沉吟观望不肯决断，最终必然会陷入进退两难的危局。
刘备最终选择了稳妥且师出有名的中计，依计顺利斩杀杨怀、高沛，随后大军一路势如破竹，沿途郡县接连归降，很快便打到成都北面的重镇雒城之下。在涪城的庆功宴上，刘备因胜而骄，置酒作乐庆贺进展顺利，庞统当场直言“伐人之国而以为欢，非仁者之兵也”，哪怕触怒醉酒的刘备被赶出席，也始终坚守自己的谋臣本分，不愿让刘备在夺取益州的过程中丢掉立足天下的道义底色。可惜天不假年，建安十九年庞统在率军亲攻雒城时，不幸被流矢射中身亡，年仅三十六岁。他虽没能亲眼见到成都开城的最终时刻，却以完整的战略谋划，为刘备集团铺就了入主西川的全部道路，成为蜀汉立国进程中无法被替代的核心谋主。
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