在晚清的皇帝中，同治皇帝的死因一直是史学界和民间百姓茶余饭后津津乐道的话题。同治帝年仅19岁就去世，根据正史记载，他是死于天花。但民间传说却是同治帝是因微服逛妓院，染上梅毒而死的。同治死于梅毒的说法通过野史、小说、电影等通俗载体流传于世，似乎是家喻户晓，成为老百姓茶余饭后的谈资。在历史研究者当中，也有人持同治死于梅毒的说法，但更多的研究者认为应根据可靠的档案史料来解开这个疑案。他们通过对清宫档案史料的分析，认定同治确系死于天花而不是梅毒。双方各执一词，同治的死因也就成为中国近代史上解不开的谜。同治帝究竟死于何病，一直是个疑团。长期以来，流行着不同的说法。
一说是死于淫疮，即花柳病。从同治帝平常的行为习惯上看，他很有可能染上梅毒。据《清代外史》记载，同治帝选皇后的时候，同生母西太后发生了意见分歧。西太后喜欢美貌艳丽但举止轻佻的侍郎凤秀的女儿，但同治帝和东太后慈安却都看中了清朝唯一的“蒙古状元”崇绮之女阿鲁特氏，该女虽然相貌平常，但举止端庄，一见就知道是有德量者。同治帝不顾母后的反对选择了阿鲁特氏为皇后，凤秀女只被封了个慧妃。对此慈禧太后一直耿耿于怀，甚至没有给予崇绮家“皇亲国戚”的特殊待遇。婚后，同治与皇后“伉俪纂笃”，这就更加激起了慈禧太后的不快。
慈禧千方百计地离间帝后二人的关系，派太监阻止皇帝和皇后相见，又强迫同治亲近慧妃。同治帝此时虽有一妻四妾（慧妃之外还有瑜妃、瑨妃和珣妃），却左右不是，不能自主，因此索性谁也不亲近，终年独宿乾清宫。在乾清宫的同治帝独眠难熬，就经常化装成老百姓微行出宫。据传，有好几个人在肆井中亲眼看见过同治帝的行踪。后来，就从宫中传出同治帝出痘病重之事。据此，人们有理由怀疑，皇帝微行时也许到过前门外的八大胡同逛妓院，因而染上了梅毒。现在涉及这段历史的许多文学作品，都采用了类似的说法。蔡东藩的《清史演义》也持这种说法。
一说是死于痈，俗称毒疮。李慈铭在《越缦堂日记》中说：“同治十三年十二月酉刻，上崩。先是十一月朔……上旋患痈，项背皆一，皆脓溃，先十日已屡昏，殆不知人。”《清宫遗闻·同治帝之殊趣》中也说“其病实染毒疮”。查《辞典》，痈又名痈疽，发病原因与疖子相同，一般多由葡萄状球菌侵入毛囊汗腺的周围所引起，唯范围较大，恰如多数疖子骤生于一处，多生于项背及臀部，小者如栗子，大者如手掌，疮口甚多，疼痛异常。此症在初起时，须速就医诊治，迟则易陷于危险。这个解释同李慈铭的记载比较接近。
一说是死于天花，翁同龢就持这种说法。他在日记中写道：“十一月初二日，入至内务府大臣处……见御医李德立、庄守和脉按言：天花三日，脉细口渴，腰疼耳脓，四日不得大便，项颈稠密色滞干艳，证属重险，不思食，咽痛作呕。初八日，两宫皇太后在御榻上持烛令诸臣上前瞻仰。上舒臂令观，微语曰：‘谁来此？’伏见天颜，温睟堰卧向外，花极稠密，目光微露。”翁同龢所说“天花三日”“花极稠密”，都是亲眼所见，其记载应当可靠。无独有偶，就在同治帝病死的当月二十九日，大公主（慈安太后所生之女）也因天花“薨死”了。可见当时宫内流行天花确有其事。
另外，在患天花之初，患者发病很急，一般都伴随着发烧、脉搏跳动加快的反应，而患梅毒者则起病不急，无发烧症状。而同治的医疗档案记载同治发病之初连续发了7天的高烧，“脉息浮数而细，系风瘟闭束，阴气不足，不能外透之症，以致发热头眩，胸满烦闷，身酸腿软，皮肤发出疹形未透，有时气堵作厥”，以及“咽喉干痛，胸满作呕，头眩身热”等，这些都是出天花的症状。此外《清朝野史大观》卷一《穆宗微行》一节中也说：“帝以痘疾竟至不起，人疑其为花柳病者以此。”也说明同治帝系因天花而死，所谓死于花柳病纯系疑误。
除了上述三种说法外，还有一种说法，即同治帝死于西太后之手。费行简在《慈禧传信录·穆宗致命》一节中说：“王庆祺（同治帝师傅、昭仁殿行走）革斥后，辄语人云，穆宗亲政后，太后仍多干涉，乃请修园为颐养计，意在禁隔，使勿再干政耳，竟为太后所觉，遂致奇变。”从西太后一生专制残暴、凶狠毒辣，以及证之后来光绪帝一生不幸的遭遇来看，这一说法似乎有一定道理，但只是附会臆想，并无事实根据。从某种程度土说西太后干涉同治帝行政是可能的，说她因此而亲手杀死自己的亲生儿子似乎可能不大。清代宫闱之事，讳莫如深。同治帝究竟死于何病，至今还众说纷纭，确切的结论尚有待于后人的进一步研究。
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