由于罗马帝国的军事资源变得短缺，继承图拉真的罗马皇帝哈德良(117～138年在位)不再入侵美索不达米亚，他重申安息帝国与罗马帝国以幼发拉底河为边界。受到安息人反抗的帕尔塔马斯帕提斯被迫逃亡，罗马人策封他为奥斯若恩国王。奥斯罗埃斯一世在与沃洛吉斯三世斗争期间逝世，及后由沃洛吉斯四世(Vologases IV)继位，他的统治时期相对较和平和稳定。不过，他后来入侵亚美尼亚和叙利亚，重夺埃泽萨，使161年至166年罗马～安息战争爆发。罗马皇帝马尔库斯·奥列里乌斯令他的共同统治者维鲁斯守卫叙利亚，另一方面使将军马库斯·斯塔提乌斯·普里斯库斯(Marcus Statius Priscus)在163年入侵亚美尼亚，另一位罗马将军阿维狄乌斯·卡修斯(Avidius Cassius)则在164年入侵美索不达米亚。
罗马人攻陷了塞琉西亚和泰西封，并把这两座城市焚毁，一些罗马士兵在这个时候染上致命疾病(可能是天花)，罗马军队只好撤退，及后这种瘟疫在罗马帝国大为流行。他们在撤退后仍控制着杜拉～欧罗普斯。
197年，罗马皇帝塞普蒂米乌斯·塞维鲁(193年—211年在位)入侵沃洛吉斯五世(191年—208年在位)统治的美索不达米亚，罗马人再次沿幼发拉底河攻占塞琉西亚和泰西封，塞维鲁在得到“最伟大的帕提亚征服者”的称号后便在198年末回师，他就像图拉真一样未能攻陷哈特拉。
沃洛吉斯六世(208年—222年在位)登上王位不久后的212年，他的弟弟阿尔达班四世发动叛乱，并占据了帝国大部分的领土。同时，罗马皇帝卡拉卡拉(211～217年在位)罢黜了奥斯若恩和亚美尼亚国王，在这两个地区建立行省，他又以能迎娶阿尔达班四世的女儿为借口，起兵攻打美索不达米亚，征服了底格里斯河以东的艾比尔。
卡拉卡拉在领军开赴卡雷途中遭部下剌杀，安息人与新任的罗马皇帝马克里努斯达成共识，罗马人向安息帝国支付超过200,000,000迪纳厄斯，并额外赠送一些礼品。
不过，内部斗争及长期与罗马的战事削弱了安息帝国，安息帝国很快便被萨珊王朝取代。波西斯(今伊朗法尔斯省)的统治者阿尔达希尔一世不接受安息帝国的统治，并征服周边地区。他在224年4月28日于伊斯法罕附近遭遇阿尔达班四世，阿尔达希尔一世击败了阿尔达班四世，并建立了萨珊王朝。不过，有证据显示在228年，沃洛吉斯六世仍在塞琉西亚铸造硬币。
萨珊人取代了安息人作为罗马的敌人，他们在霍斯劳二世(590年～628年在位)统治时期短暂征服了东罗马帝国的累范特、安那托利亚及埃及，尝试恢复阿契美尼德王朝全盛时期的疆域，但在阿拉伯人大举进犯之前，这些地区被东罗马皇帝希拉克略重新收复。
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