据《三国志》，毛玠的最大贡献，是给曹公提出“宜奉天子以令不臣”的策略，毛玠当初本想到荆州投刘表，途中听说刘表法令不明，判断此人难成大事，就改道去兖州投了曹操，曹操任命他为治中从事，相当于秘书长或办公厅主任，毛玠得以接近曹操，就向曹操提出自己对局势的分析。
毛玠指出，要成就大事，首先要有理想抱负、有长远打算，现今袁绍、刘表虽然手下谋士多、兵将广、百姓众，但他们都无远大抱负，不是建立基业的人，要成就大业，还须师出有名、占据道义优势，所以您应尊奉天子，向那些不守臣道的人发号施令。
而要保住地位，又必须依靠财力，您需要整顿农业耕作，储备军用物资，这样，霸业就可成功了!曹操欣然采纳了他的建议，转调他为幕府功曹，让其专管选用人员之事。
毛玠最大的长处，是执法严明，铁面无私，曹操当了丞相后，让他担任东曹掾，与崔琰一起负责选拔官吏，在今天来说，主管组织人事，这可是个肥差啊!
但毛玠选人不看虚名、不论社会关系，他所举荐任用的人，都清廉正直;有些人虽有名望，但行为不正派，他也不用，曹丕给他递条子，让他照顾自己的亲信，毛玠直言回绝：“您所推荐的人不够升迁的资格，我不能从命。”
毛玠这样做事，当然得罪人不少，当曹操要精简机构的时候，有人就建议将毛玠任职的东曹撤销，所幸曹操英明，说：“太阳从东方升起，月亮最圆的时候也在东边，人们谈到方位时，也先说东方，为什么要撤销东曹?”结果是把西曹撤销了。
毛玠的另一个长处，是俭朴廉洁，他身居显位，却常穿布衣，吃普通菜饭，以共产党员标准要求自己，所得的赏赐也大多赈济施舍给贫困的人家，自己的家中没有什么剩余。
曹操夸奖说：“自己以身作则，他又以清廉为标准选人，这让我就省了心了!”
攻下柳城后，曹操赏赐战利品时，特意送给毛玠素屏风、素凭几，他知道毛玠不喜欢花里胡哨的东西，曹操自己热爱生活、有生活情趣，将春宫图之类自己收藏了，曹操知道自己内心已经“不古”，却能理解另一种风格的老毛，说：“你有古人之风，所以赐给你古人风格的东西。”
毛玠做事出于公心，说话直率而很少顾忌其他，他看出曹操有意立曹植为继承人，就私下劝阻，指出废长立幼取乱之道，此时他实际是替曹丕说话，却并非为讨好曹丕，正如当初并非故意要得罪曹丕。
后来群臣聚会讨论，毛玠起身去洗手间时，曹操看着他的背影说：“他就是古人所说的国家司直，我的周昌!”
但是，曹操再信任他，也架不住老有打小报告诬陷的人，谎言说得次数多了，就似乎成了真理，最后毛玠还是栽在小人谗言上。
以往曹操对这些小报告大多不信，最后为什么竟信了呢?话还得从曹操杀崔琰说起，崔琰与毛玠一同负责选拔推荐人才，有次崔琰说话时有句话产生了歧义，有人向曹操打小报告，曹操此时正多疑，就认为崔琰对自己不忠，赐死了崔琰。
崔琰与毛玠关系好，崔琰死了毛玠当然不高兴，于是打小报告的又觉有隙可乘，对曹操谎称：“毛玠出门见到被黥面的反叛者，他们的妻子儿女被判为官家奴婢，他便说‘成天不下雨，就是因为朝廷的这种做法’。”
曹操听后大怒，命将毛玠逮捕，并让钟繇审问，曹操大概以为，这话符合毛玠直率的性格，加之毛玠对杀崔琰不满，这小报告可信。
即使打小报告所转述毛玠的话毛玠确实说过，但语言总会有歧义，说话时具体语境不同，说话语气、神态不同，实际涵义会有很大差别。
进谗者利用的就是被报告人言辞的随便及话语的多义性，扭曲原来语境，再添枝加叶予以阐释，如果被报告人与听谗人正有些嫌隙、恰和听谗人特定阶段的猜疑吻合，冤案便产生了。
毛玠据理力争，指出：有人造谣是因自己执法无私得罪了小人，他要求造谣者来当面对质，曹操联想到毛玠的一贯为人，也觉得错怪了老毛，但作为丞相他又不肯承认自己犯错，最终还是在免了毛玠死罪的同时，也免了他的官职，毛玠总算在自己老家得了个善终。
毛玠死后，曹操提拔他儿子毛机做官，这事本身就说明：其实曹操心里早已明白错怪了毛玠。
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