崇祯十三年江南遭大水,十四年有旱蝗并灾,十五年持续发生旱灾和流行大疫。地方社会处在十分脆弱的状态,盗匪与流民并起,各地民变不断爆发。为剿流寇,明思宗先用杨鹤主抚,后用洪承畴,再用曹文诏,再用陈奇瑜,复用洪承畴,再用卢象升,再用杨嗣昌,再用熊文灿,又用杨嗣昌,十三年中频繁更换围剿闯军的将领。这其中除熊文灿外,其他都表现出了出色的才干。然皆功亏一篑。李自成数次大难不死,后往河南聚众发展。
此时北方皇太极又不断骚扰入侵,明廷苦于两线作战,每年的军费“三饷”开支高达两千万两以上,国家财政早已入不敷出,缺饷的情况普遍,常导致明军内部骚乱哗变。加上明思宗求治心切,生性多疑,刚愎自用,因此在朝政中屡铸大错:前期铲除专权宦官,后期又重用宦官,《春明梦余录》记述:“崇祯二年十一月,以司礼监太监沈良住提督九门及皇城门,以司礼监太监李凤翔总督忠勇营”;后金反间计,杀袁崇焕。
随着局势的日益严峻,明思宗的滥杀也日趋严重,总督中被诛者7人,巡抚被戮者11人。明思宗亦知不能两面作战,私底下同意议和。但明朝士大夫鉴于南宋的教训,皆以为与满人和谈为耻。因此明思宗对于和议之事,始终左右为难,他暗中同意杨嗣昌的议和主张,但一旁的卢象升立即告诉皇帝说:“陛下命臣督师,臣只知战斗而已!”,明思宗只能辩称根本就没有议和之事,卢象升最后战死沙场。明朝末年就在和战两难之间,走入灭亡之途。

崇祯十五年(1642年),松山、锦州失守,洪承畴降清,崇祯又想和满清议和而和兵部尚书陈新甲暗中商议计划,后来陈新甲因泄漏议和之事被崇祯处死,与清兵最后议和的机会也破灭了。崇祯十七年(1644年)明朝面临没顶之灾,明思宗召见阁臣时悲叹道:“吾非亡国之君,汝皆亡国之臣。吾待士亦不薄,今日至此,群臣何无一人相从?”在陈演、光时亨等反对和不愿负责之下未能下决心迁都南京。事后崇祯指责光时亨:“阻朕南迁,本应处斩,姑饶这遭。”
后来崇祯再次跟李明睿和左都御李邦华复议南迁的计划,并要大学士陈演担当责任,陈演不愿,不久后被罢职。第二次南迁计划失败后,崇祯让驸马巩永固代口要求重臣守京师,并以“圣驾南巡,征兵亲讨”为由出京,诸臣唯恐因皇帝不在京城而变成农民军发泄怒火的替死鬼,故依然不让崇祯离京。
此时,农民军起义已经十多年了,从北京向南,南京向北,纵横数千里之间,白骨满地,人烟断绝,行人稀少。崇祯帝召保定巡抚徐标入京觐见,徐标说:“臣从江淮而来,数千里地内荡然一空,即使有城池的地方,也仅存四周围墙,一眼望去都是杂草丛生,听不见鸡鸣狗叫。看不见一个耕田种地之人,像这样陛下将怎么治理天下呢?”崇祯帝听后,潸然泪下,叹息不止。于是,为了祭祀难民和阵亡将士和被杀的各位亲王,崇祯帝便在宫中大作佛事来祈求天下太平,并下诏罪己诏,催促督师孙传庭赶快围剿农民军。
崇祯十六年正月,李自成部克襄阳、荆州、德安、承天等府,张献忠部陷蕲州,明将左良玉逃至安徽池州。崇祯十七年(1644年)三月一日,大同失陷,北京危急,初四日,崇祯任吴三桂为平西伯,飞檄三桂入卫京师,起用吴襄提督京营。六日,李自成陷宣府,太监杜勋投降,十五日,大学士李建泰投降,李自成部开始包围北京,太监曹化淳说:“忠贤若在,时事必不至此。”三月十六日,昌平失守,十七日,围攻北京城。三月十八日,农民军以飞梯攻西直、平则、德胜诸门,守军或逃、或降。

下午,曹化淳开彰仪门(一说是十九日王相尧开宣武门,另张缙彦守正阳门,朱纯臣守朝阳门,“一时俱开,二臣迎门拜贼,贼登城,杀兵部侍郎王家彦于城楼,刑部侍郎孟兆祥死于城门下”),李自成军攻入北京。太监王廉急告皇帝,思宗在宫中饮酒长叹:“苦我民尔!”太监张殷劝皇帝投降,被一剑刺死。明思宗命人分送太子、永王、定王到勋戚周奎、田弘遇家。又逼周后自杀,手刃袁妃(未死)、长平公主(未死)、昭仁公主。
然后思宗手执三眼枪与数十名太监骑马出东华门,被乱箭所阻,再跑到齐化门(朝阳门),成国公朱纯臣闭门不纳,后转向安定门,此地守军已经星散,大门深锁,太监以利斧亦无法劈开。三月十九日拂晓,大火四起,重返皇宫,城外已经是火光映天。
此时天色将明,崇祯在前殿鸣钟召集百官,却无一人前来,明思宗说:“诸臣误朕也,国君死社稷,二百七十七年之天下,一旦弃之,皆为奸臣所误,以至于此。”
最后在景山歪脖树上自缢身亡,死时光着左脚,右脚穿着一只红鞋。时年33岁。身边仅有提督太监王承恩陪同。上吊死前于蓝色袍服上大书:“朕自登基十七年,虽朕凉德藐躬(也有一说薄德匪躬),上干天咎,致逆贼直逼京师,然皆诸臣误朕也。朕死,无面目见祖宗于地下,自去冠冕,以发覆面。任贼分裂朕尸,勿伤百姓一人。”三月二十一日尸体被发现,大顺军将明思宗与周皇后的尸棺移出宫禁,在东华门示众,“诸臣哭拜者三十人,拜而不哭者六十人,余皆睥睨过之”,梓宫暂厝在紫禁城北面的河边。

明思宗死后,自杀官员有户部尚书倪元璐、工部尚书范景文、左都御史李邦华、左副都御史施邦曜、大理寺卿凌义渠、太常寺卿吴麟征、左中允刘理顺、刑部右侍郎孟兆祥等,驸马都尉巩永固全家自杀,太监自杀者以百计,战死在千人以上。
宫女自杀者三百余人。绅生生员等七百多家举家自杀。四月四日,昌平州吏赵一桂等人将崇祯与皇后葬入昌平县田贵妃的墓穴之中,清朝以“帝体改葬,令臣民为服丧三日,谥曰庄烈愍皇帝,陵曰思陵”。
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