在公元前221年，托勒密三世逝世并把王位传给托勒密四世，托勒密四世是个昏庸且沉迷于享乐的君主，王国因而开始衰弱。他即位之初就杀了母亲和其他王室成员，他轻易就听信那些受他宠爱之人的言语，还让他们把持政府的朝政。在他统治期间，政治衰败而使埃及人发动叛乱，让王国更为衰弱。
埃及艳后克利奥帕特拉七世(希腊语：Κλεοπατρα Ζ)是古埃及托勒密王朝的最后一任法老。
公元前51年，克利奥帕特拉登上王位。有人说她是“尼罗河畔的妖妇”，是“尼罗河的花蛇”，是世界上所有诗人的情妇，是世界上所有狂欢者的女主人;罗马人对她痛恨不已，因为她差一点让罗马变成埃及的一个行省;埃及人称颂她是勇士，因为她为弱小的埃及赢得了22年的和平。
她先吸引了恺撒，直至成为罗马实际上的“第一夫人”，恺撒遇刺后即返回埃及，又与罗马统帅安东尼相好。而后安东尼与恺撒侄子屋大维争夺罗马统治权，双方在亚克兴进行大海战，克利奥帕特拉亦出兵支持安东尼，正值战斗方酣，安东尼舰队受挫之时，克利奥帕特拉七世乘坐之船突然撤离战场，驶回埃及，安东尼随即追赶而去，抛下战斗部队任其遭受歼灭。公元前30年，屋大维进攻埃及，包围亚历山大港。安东尼看到大势已去，伏剑自刎。
屋大维进入亚历山大港后，不仅无意与克利奥帕特拉七世协商或建立其他关系，反而将她囚禁。
克利奥帕特拉七世了解到已经无路可走，且不愿受辱，终于决定结束自己的生命。历史上对于克利奥帕特拉七世的自杀死法有不同说法，其中最知名的就是她命人在无花果篮中藏了毒蛇“aspis”，偷偷运进她被囚禁的地方，克利奥帕特拉七世在整理衣冠后，先让毒蛇咬了她的手臂，再咬她的胸部来结束她的生命 。除此之外还包括服毒自杀等说法。
在这之前，克利奥帕特拉七世已秘密派人把她的儿子托勒密十五世送送到红海边的港口避难，据说准备逃亡印度，但他最终落入屋大维的手中，屋大维因为害怕托勒密十五世会威胁他做为恺撒唯一继承人的地位，而下令将他处死。
随着克利奥帕特拉七世与其儿子的逝世，托勒密王朝成为历史，埃及最终沦为罗马的一个行省。
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