海瑞就任应天巡抚后，在当地遏制兼并，惩办豪强，兴修水利，推行新政，连退休阁老徐阶也被整的七荤八素，闹得朝野震动。但对此事，明穆宗却采取了理性的处理措施：既下诏表扬海瑞，支持了海瑞的新政改革，又以调任海瑞做南京粮储的方式，及时叫停了海瑞的过激行为，确保了地方稳定。但是海瑞却气炸了，不但辞官抗议，还上了一份奏折，就是那封著名的《直言天下事》奏折，职责朝野官员皆妇人。
面对如此激烈的攻击，首辅李春芳哭笑不得，不由自嘲：“那我应该是个老太婆吧。”明穆宗得知此事后，也顺带调侃了下李春芳：“国事艰难，你这个老妈子可辛苦了。”
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这便是明穆宗留给后世的最鲜明的形象——一个好脾气的皇帝，而且经常是朝臣在眼前吵翻天，他也不发火。但好脾气的明穆宗也有很强硬的一面，他登基之后的第一件事，便是整顿贪污腐败。
从隆庆元年(公元1567年)起，明穆宗便在官场上掀起了整顿风暴，大批贪官落马，甚至一些没有劣迹但是尸位素餐的庸官也纷纷下岗。即使这样，明穆宗还不满足，隆庆二年正月，听说很多贪官只是被免职后，他立刻下令，不但要追究贪官们的经济责任，还要把这些贪官们的相关劣迹详细整理，公告天下。即便对那些在考察中顺利过关的官员，明穆宗也不忘敲打，下旨教训说：“你们能过关算运气好，以后要好好办事。”
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明穆宗登基之初，面对前任皇帝留下的烂摊子——北方鞑靼部落持续进犯，国家财政严重紧张，国家粮仓里的存粮仅仅够用一个月，他下令停止各类道教活动，带头恭行节俭，遏制兼并，平凡冤案等。其中最为重要的事情，一是整顿军备，二是开放对外贸易。
他登基后的第二天，即下诏给明朝九边重镇，希望各个边镇通力合作，早日打胜仗。正是他在位期间，抗倭名将戚继光北调蓟州，加强北部边防;另一位后来的名将李成梁，在他在位的第一年被提拔为辽东总兵。隆庆三年，他还在皇宫举行了明朝历史上最盛大的阅兵仪式。
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而开放海外贸易方面，明穆宗的举措，就是历史上的“隆庆开关”。对于朱元璋的“海禁”祖制，表面上他并未违反，而是在福建月港开设经济特区，允许沿海商民经此地出海贸易。之后的几十年里，福建月港迅猛发展，号称“天子东南银库”。更直接的世界意义是：西方历史学家认定，从那以后直到明朝灭亡，世界上三分之一的白银都让中国赚走了。
这中间还有一个小插曲。因国库紧张，朝廷连南方剿匪的军饷都拿不出，只能下令前线将士自筹。这时，陕西按察司副使出了一个“好主意”：地方官以往进京汇报工作，都要上下打点。干脆就让地方官把这些钱拿一部分给朝廷，国库不就充实了?明穆宗看到这封奏疏后十分生气，颁下严令：禁止地方官以进京的名义勒索百姓。本想投机的山西按察司副使挨了一顿骂后被降职不说，更成了当时官场的笑柄，以至于大臣教育自家子女时总拿他当反面教材。
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