巫蛊之祸是汉武帝在位后期发生的一次重大政治事件，巫蛊为一种巫术。当时人认为使巫师祠祭或以桐木偶人埋于地下，诅咒所怨者，被诅咒者即有灾难。晚年的汉武帝多病，因此非常相信是有人使用了巫蛊加害了自己。巫蛊事件的起源是在公元前92年，当时汉武帝住在建章宫，看见有人带着剑进入中龙华门因此命人捕捉，但是这个男子弃剑而逃。此后巫蛊事件开始。公孙贺因是卫子夫皇后的姐夫，因此受到汉武帝的宠信，但公孙贺的儿子因擅自动用军费，祸端从此埋下。
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征和二年(公元前91年)，汉武帝的宠臣江充与太子刘据素来不和，遂趁机陷害太子，并与案道侯韩说、宦官苏文等四人诬陷太子，皇后卫子夫和太子刘据起兵反抗不果，相继自杀。壶关三老和田千秋等人上书讼太子冤，终于清醒过来的武帝于是夷江充三族，烧死苏文。又修建“思子宫”，于太子被害处作“归来望思之台”，以志哀思。此事件牵连者达数十万人，史称“巫蛊之祸”。
武帝晚年，赵国人江充受武帝重用，且与太子及卫氏一族素不和。征和二年(公元前91年)武帝病重，有不久于世之象，江充、苏文等人更加惧怕将来太子继位后会诛杀他们。便想到利用“巫蛊之术”去制造阴谋。丞相公孙贺之子公孙敬声被告发为巫蛊咒武帝，与阳石公主奸，贺父子下狱死，诸邑公主与阳石公主、卫青之子长平侯卫伉皆坐诛。武帝命宠臣江充为使者治巫蛊，江充使长安城的数万人死于非命。而武帝去了别处休养，如往常般将政事托付与太子，后宫事托付皇后，却并不召见太子与皇后所派的慰问使者。
随后，江充来到皇后宫搜查，将皇后寝殿弄得连放床之处也没有;接着江充去太子宫掘蛊，掘出桐木做的人偶，并栽赃太子咒诅君父。太子信任父亲，并不认为父亲会怀疑自己有弑父之心，本欲亲往武帝处禀明冤情，然而见江充等来势汹汹，因此召问少傅石德，石德认为皇帝在甘泉养病，甚至不见太子与皇后所派慰问使者，有可能不在人世，江充等人是在仿照赵高与李斯冤杀秦皇太子扶苏的故事。为了自保，石德建议太子越权行事，拘捕江充等人及追查他们的阴谋。此时江充逼太子甚急，太子在情急下同意石德所言。七月壬午，太子派人假冒使者收捕江充等人。
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江充助手按道侯韩说怀疑使者身份，不肯受诏，被来人杀死。太子派人禀告皇后，又分发武器给侍卫，搜查全城涉嫌巫蛊之人，并向百官宣布江充谋反。太子随即杀死江充，处死上林苑中的巫蛊术士。但是百密一疏，让苏文侥幸脱逃，向武帝控诉太子起兵谋反，武帝开始并不相信：“太子必惧，又忿充等，故有此变。”派使者召太子，但使者不敢到太子那里，回报武帝说“太子反已成，欲斩臣，臣逃归。”
父子终于失去了最后的沟通机会。被苏文等人连续欺骗两次后终于上当的武帝大怒，下令丞相刘屈氂率兵平乱。太子纠集了数万人，与丞相军激战五日，死者数万人。
最终，太子势孤力弱而兵败，唯有逃离长安。皇后自杀，太子宾客多人亦被捕杀。此时武帝暴怒，然而臣下却惧而不言，壶关三老茂上书曰：“太子进则不得见上，退则困于乱臣，独冤结而无告，不忍忿忿之心，起而杀充，恐惧逋逃，子盗父兵，以救难自免耳。臣窃以为无邪心。”意思就是太子进则不能面见皇上，退则被乱臣的陷害困扰，独自蒙冤，无处申诉，忍不住忿恨的心情，起而杀死江充，却又害怕皇上降罪，被迫逃亡。太子作为陛下的儿子，盗用父亲的军队，不过是为了救难，使自己免遭别人的陷害罢了，臣认为并非有什么险恶的用心。
“智者不敢言，辩士不敢说，臣窃痛之!唯陛下宽心慰意，少察所亲，毋患太子之非，亟罢甲兵，无令太子久亡!臣不胜惓惓，出一旦之命，待罪建章宫下!”意思就是智慧之人不敢进言，善辩之士难以张口，我心中实在感到痛惜。希望陛下放宽心怀，平心静气，不要苛求自己的亲人，不要对太子的错误耿耿于怀，立即结束对太子的征讨，不要让太子长期逃亡在外!我以对陛下的一片忠心，随时准备献出我短暂的性命，待罪于建章宫外。武帝醒悟，有悔意，但并未赦免太子，太子逃到湖县一户贫家，户主常卖屦以维持太子生活所需。太子有一位富有的故人在此地，因为刘据派人找他而被人发现，官吏围捕太子，太子因拒绝被捕而自杀，户主亦被杀。
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到此“巫蛊之祸”事件也告一段落。久之，官吏和百姓以巫蛊害人罪相互告发的，经过调查发现多有不实。后来得知太子是被冤枉的，此时汉武帝霍然醒悟，立即就任命田千秋为大鸿胪，并下令将江充满门抄斩，将苏文烧死在横桥之上。曾对太子兵刃相加的人也陆续被杀。上怜太子无辜，就派人在湖县修建了一座宫殿，叫作“思子宫”，又造了一座高台，叫作“归来望思之台”，借以寄托他对太子刘据和那两个孙子的思念，天下闻而悲之。
对于汉武帝，有历史学家给予了他“百代一帝”的辉煌定论，其实也不能一概定论，汉武帝虽为史上最伟大的皇帝之一，但他也有糊涂犯错的时候，武帝晚年的脾气愤怒异常，因“巫蛊之祸”事件杀戮惨重，在史书上也留下了沉重的一笔。由此看来，汉武帝“百代一帝”的辉煌定论也应另当别论了。
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