董鄂妃深受顺治宠爱，并很快怀孕了。顺治十四年(1657)，她于承乾宫中产下一个男婴，这是顺治的皇四子。董鄂妃本来就受宠，此时又生了一个儿子，对于很多人来说，她就是一个威胁。而且，顺治一直对皇后不满，早就想废皇后改立董鄂妃为后，只是苦于找不到理由。孝庄太后将一切看在眼里，她虽然也喜欢董鄂妃的贤淑，但是在政治和家族斗争中，这点喜欢往往只能成为一声叹息。
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董鄂妃临产之时，孝庄太后就已经想好了对策，她先搬到皇宫外的南苑(专供皇家冬天狩猎阅兵的地方)居住。董鄂妃生下皇子不久，孝庄太后便以自己身体不佳为由要董鄂妃前往伺候。一向恭顺的董鄂妃虽然身体很虚弱，但还是前往南苑照顾孝庄太后，她的健康因此受到了很大的影响。
不久，董鄂妃受到了生命中最严重的打击，她的孩子还未活到百日就夭折了。
经此人生巨痛，董鄂妃一病不起，挣扎了三年后，一代佳人终于香销玉殒，死时“言动不乱，端坐呼佛号，嘘气而死。薨后数日，颜貌安整，俨如平时”。
董鄂妃死后，顺治十分难过，为了补偿身前不能立她为后的遗憾，在她死后两天就追封其为“孝献庄和至德宣仁温惠端敬皇后”，还亲自撰写了《端敬皇后行状》来悼念她，关于她的好，他是“笔不胜书”，“伤悼中不能尽忆”。
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董鄂妃的丧礼办得非常隆重，顺治甚至要求上至亲王下到四品官，所有公主和命妇都要哭丧，“不哀者议处”，最终还是孝庄太后“力解乃已”。当时已经没有殉葬的习俗，但是顺治怕董鄂妃没人陪伴服侍，甚至想将三十几名宫女、太这位清朝入关后的第一位皇帝，冲龄登基，英年早逝，给后人留下了不少谜团。
监处死殉葬，后又在孝庄太后的劝阻之下，才放弃了这一想法。
董鄂妃的梓宫从皇宫移往景山观德殿时，为她抬梓宫的都是满洲八旗贵族中的二三品大员，这在清代也是绝无仅有的，就连皇帝的丧礼中也未见过这样大的阵仗。然后，顺治又在观德殿里为她举行了一场规模很大的水陆道场，108名僧人整日诵经，21天里经声不断。
按照清朝惯例，遇到国丧时，皇帝便需要用蓝笔代替朱笔批奏章，直到27天后再改用朱笔。然而董鄂妃去世之后，顺治竟用蓝笔达4个月之久。
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顺治本来就体弱多病，在痛失爱子与最重要的人生伴侣之后，他也垮了。几个月后，正值元旦之际，四处都在张灯结彩，顺治却患上了天花。
朝廷颁布命令要求全国百姓“毋抄豆、毋点灯、毋泼水”(迷信治天花的一种办法)，并下大赦令。然而没几天，顺治就病逝了。还有一种传说，说顺治帝失去董鄂妃后心如死灰，不再留恋红尘，于是选择出家为僧。
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