咸丰初年，时为户部郎中的肃顺整日游手好闲，喝酒玩鹰，并没什么出色的才干。后来，在其哥哥的大力举荐下，肃顺很快被咸丰帝委以重任，并执掌朝政大权，一时间他飞扬跋扈，甚至有连皇帝也不放在眼里的意思。
肃顺每天早晨起床前要在帐中饮一杯人参汁。一天，内侍小童误将肃顺每天用的玉杯打碎，准备逃走。一老仆让他去找肃顺最要好的朋友陈尚书请教对策。从陈尚书府返回后，小童用胶将杯子粘固。肃顺醒后，小童来送人参汁，刚一揭帐，即惊呼倒地，杯子也“摔碎”了。肃顺觉得奇怪，小童解释：“刚才看到老爷鼻孔中有两股黄气，如龙状，长五六尺，故不免惊骇。请老爷降罪。”肃顺却道：“起来吧，不要胡言乱语，龙气有什么可怕的?”
肃顺虽于朝中专横，却不喜满人，常说满人糊涂，不能为国家出力，只知道要钱。因此，对满族官员，肃顺往往直呼其名，恶语秽骂无所顾忌;见到汉族官吏，肃顺则换为礼贤下士姿态，或称先生、某翁、某老爷。而且，他只收满人贿赂，对汉族官吏分文不取。
此外，肃顺还非常喜欢延揽汉族文员。据载，肃顺与颇有才华的江西人高心夔一见如故，引以为知己，还欲将其点为状元。殿试时，肃顺任收卷大臣，由于担心考生中有优于高者，遂下令：“下午四点不交者撤卷。”不到四点，有个叫钟骏声的考生交卷。肃顺检视该卷，通篇七页半，无一补缀。肃顺大惊，唯恐高心夔不中，遂将钟骏声的考卷藏于靴中。考试完毕后，肃顺竟然忘记将试卷取出。回到家中，才发现试卷未交，大骇，立即派人骑马送回阅卷处。阅卷大臣以为肃顺必定格外留心此卷，遂以一甲一名进呈御览，钟骏声由此得中状元。而高心夔因为写字太慢，太阳快落山时仍未做完，被撤了卷。
肃顺对左宗棠有两次救命之恩。咸丰年间，左宗棠进京赶考，在试卷中痛陈时事，多犯忌讳，咸丰帝大怒，下令将其逮捕治罪。旨意未下，肃顺便派人通知左宗棠赶紧逃命。次日清晨，圣旨下达时，左宗棠已逃出京城。
咸丰九年(1859年)，已被罢免的永州镇总兵樊燮到长沙请罪，湖南巡抚骆秉章令其直接找幕宾左宗棠听候发落。两人见面后，樊燮向左宗棠作揖施礼，左宗棠喝道：“武官见我都要请安，你为何不请安?”樊燮答：“哪有武官向师爷请安的道理?”左宗棠一时语塞，竟然骂道：“王八蛋，滚出去!”樊燮后将此事控至都察院，湖广总督也严厉弹劾左宗棠。咸丰帝下令密查：“如左宗棠果有不法情事，即可就地正法。”
肃顺有心救左宗棠，便提醒为左宗棠奔波的郭嵩焘要获得内外臣工的保荐。郭嵩焘遂辗转恳求数名高官上书为左宗棠求情。接到上书，咸丰帝果然向肃顺咨询：“今天下多事，如左宗棠确有才干，自当弃瑕录用。”肃顺对道：“听说左宗棠赞划军谋，颇有成效。人才难得，自当爱惜。”湖广总督知朝廷意欲起用左宗棠，遂与幕僚商量，具奏结案。
对待肆意欺凌清政府的外国人，肃顺的态度始终强硬。咸丰八年，俄国趁英、法发动二次鸦片战争之机，出兵侵占黑龙江要地瑷珲，随后逼迫黑龙江将军奕山与其签署了中俄《瑷珲条约》。
咸丰九年，俄国派使者到北京换约，敦促清廷按约尽快划定两国边界。肃顺奉命负责办理交涉事宜。双方谈判可谓一波三折，惊心动魄。
谈判伊始，俄国使者使出一贯伎俩，威胁道：“中俄相邻，俄国比其他任何海上强国都更容易随时随地对中国进行打击。”肃顺可不是听到俄军“枪炮声音不断”便吓得腿软的奕山，他强调奕山“既无全权证书，又无正式关防”，不能代表清政府，因此《瑷珲条约》无效。俄国使者随即以“俄人较英法友善”相诱，并承诺：如顺利换约，则可保证其他国家永远不能侵占中国。肃顺则一语道破其真实意图。其后，肃顺发现俄国使者所带条约文本中有若干错误，俄国使者提出要查看合约原本。肃顺以“原文存于大内，不便检阅”为由断然拒绝。
俄国使者见谈判毫无进展，决定强行讹诈。肃顺则以暴制暴，将《瑷珲条约》扔在桌上，怒道：“这不过就是一纸空文!”俄国使者见谈判不成，随即退出会场。
次日，俄国使者向清廷发出最后通牒，限三日内更换谈判人员。清廷答复：“肃顺乃我大皇帝亲信大臣，断难更换。”俄国使者于是宣布谈判破裂，随后离京赴沪。俄国使者到上海后，积极与英法联军接洽，强调必须加大打击力度才能使清廷就范。谈话中，俄国使者仍对肃顺耿耿于怀，对英法统帅说：“有权势的肃顺是与欧洲为敌的头号坏蛋，他已不止一次地公开宣称，必须将全部欧洲蛮夷赶出中国。”
可是，肃顺对英法联军的强硬态度，却激化了战争事态，于时局大为不利。其实，肃顺对世界大势并不了解，也无时局观念。他的外交决策，很多源自僚属幕宾的运筹帷幄、出谋划策。而当时，对此事有两种观点，一方认为中国虽广大却贫弱，不堪与英法一战，主张与洋人通商，以逐渐自强;另一方却积极主战。肃顺均觉有理，故犹疑不定，这也直接影响到咸丰帝对整个局势的判断。
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