继河间、丹溪之学广为传播之后，明代时医用药每多偏执于苦寒，常损伤脾胃，克伐真阳，又形成了新的寒凉时弊。鉴于此，以薛己为先导的一些医家在继承东垣脾胃学说的基础上，进而探讨肾和命门病机，从阴阳水火不足的角度探讨脏腑虚损的病机与辨证治疗，建立了以温养补虚为临床特色的辨治虚损病证的系列方法，强调脾胃和肾命阳气对生命的主宰作用，在辨证论治方面，立足于先后天，或侧重脾胃，或侧重肾命，而善用甘温之味，后世称之为温补学派。代表医家有薛己、孙一奎、赵献可、张介宾、李中梓等。
薛己，明医家。其学术思想悉以东垣脾胃内伤论为中心，强调“人以脾胃为本”，“胃为五脏本源，人身之根蒂”，“若脾胃一虚，则其他四脏俱无生气”，(《明医杂著。补中益气汤》注)“人之胃气受伤，则虚证蜂起”，(《明医杂著。风症》注)发挥了东垣“脾胃内伤，百病由生”的理论，更强调了脾胃内伤与虚证的关系。在治疗上统治以东垣补中益气汤，或出入于四君、六君之间。医|学教育网搜集整理又主张若补脾不应，即求之于肾和命门之水火阴阳不足，若肾阴不足，用六味丸，壮水之主以制阳光;若命门相火不足，用八味丸，益火之源以消阴翳。此等理论实遥承于唐代王冰，而六味、八味之用又效法于宋代钱乙。其对肾命的认识虽未脱离《难经》左肾右命门之说，但其已明确指出“两尺各有阴阳，水火互相生化”，故以六味、八味补之，使“阳旺则阴生”，“阴旺则阳化”。临床上崇尚温补，力戒苦寒，实为温补学派之先驱。
孙一奎，明医家，著《赤水玄珠》《医旨绪余》等。其论命门学说的特点是综合《难经》关于命门和肾间动气理论，并融入《易经》中太极生阴阳的思想，阐发为动气命门说，即以命门为两肾间动气，为人身生生不息之根，并以命门动气说指导临床，突出表现在注重保护三焦元气，对虚损诸证，多从下元不足论治，自制壮元汤，配合东垣补中益气汤作为三焦元气不足之主方。此外，注意保护脾胃，也是孙氏的临床特点之一。
赵献可，明医家，著《医贯》，阐发命门学说，自成一家言。其论命门，认为位居两肾之中，有位无形，为人身之君主之官，居于十二官之上，实为生命之主宰。曾云：“命门为十二经之主，肾无此则无以作强，而伎巧不出矣;膀胱无此则三焦之气不化，而水道不行矣;脾胃无此则不能蒸腐水谷，而五味不出矣;肝胆无此则将军无决断，而谋虑不出矣;大小肠无此则变化不行，而二便闭矣;心无此则神明昏，而万事不能应矣。”医|学教育网搜集整理(《医贯。玄元肤论。十二官论》)以命门为君火，并居先天之水火。其临床治疗亦特别重视先天之水火，云：“先天水火，原属同宫，火以水为主，水以火为原。故取之阴者，火中求水，其精不竭;取之阳者，水中寻火，其明不息。斯大寒大热之病得以平矣。”(《医贯。阴阳论》)其
所谓“火中求水”，即用六味丸补水以配火，用治因真水不足所致之火有余证，壮水之主以制阳光：“水中寻火”，乃用八味丸于水中补火，用治因真火不足而致的水有余证，益火之源以消阴翳。大大推广了六味、八味的临床应用。
张介宾，明著名医家，著《景岳全书》《质疑录》《类经》等。张氏所论命门与赵献可略同。认为命门藏先天之水火，为元阴元阳所居之所，故“命门之水火为十二脏之化源，五脏之阴气非此不能滋，五脏之阳气非此不能发”。(《类经附翼。求正录。真阴论》)五脏之功能必赖命门始能发挥正常。若命门之元阴、元阳亏损，则必变生脏腑阴阳虚损之病，所谓“火衰其本则阳虚之证迭出，水亏其源则阴虚之病迭出”。(《类经附翼。求正录。真阴论》)创制左归、右归作为治疗命门先天水火不足的主方。大力倡导“阴阳相济”，完善了阴阳虚损治法。其阴阳理论的另一个重要观点是阳重于阴，反对朱丹溪的“阳常有余，阴常不足”论，针对性地提出“阳非有余”论，认为“天之大宝，只此一丸红日;人之大宝，只此一息真阳”，(《类经附翼。求正录。大宝论》)为其温补学说奠定了理论基础。
李中梓，明医家，著《医宗必读》《内经知要》等。其学术思想宗东垣、立斋。明确提出先天之本在肾，后天之本在脾，脾有阴阳，肾分水火，宜平不宜偏，宜交不宜分，并表现出明显的重阳抑阴的倾向，尝谓：“气血俱要，而补气在补血之先;医|学教育网搜集整理阴阳并需，而养阳在滋阴之上。”(《医宗必读。水火阴阳论》)其在临床上善于博采众家之长，持论公允，又多有创见，如擅长辨治寒热真假、实虚疑似之证，倡言“大实若赢状，至虚有盛候”，(《医宗必读。疑似之证须辨论》)颇具临床指导意义，为后世医家所称道。
温补学派诸家发展了易水学派的脏腑病机学说，既重视调理脾胃以治疗内伤杂病的积极作用，又深入探讨了肾命学说，从真阴元阳两个方面阐明了人体阴阳平衡的调节机制及其重要意义。对于命门的部位及其生理作用，提出了不少学术见解，有力地推动了中医学理论的发展。
温补学派的学术思想对后世临床各科及众多医家都产生了积极而深远的影响，追随之学者甚众，如士材之学一传沈朗仲、马元仪，再传尤在泾，他们继承了李中梓的学术观点并有所创新和发扬，均成为一代名医。又如清初之张璐，辨治杂病多取法于薛立斋、赵养葵、张景岳诸家方论，受温补学派的思想影响较深。再如高鼓峰、吕留良、董废翁等医家都不同程度地继承和发展了温补学派的学术思想。
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