1432年东察合台汗歪思去世，他的后裔互相攻伐，东察合台汗国内部纷争不断，四分五裂，北疆大部被东察合台汗国统治，南疆是尔羌汗国，东疆有东察克台-吐鲁番汗国，东疆哈密是原元朝肃王统治。东察合台汗国1388年迁都到别失八里(今新疆吉木萨尔)，后来在蒙古瓦剌部的打击下又于1418年迁都亦力把里(今新疆伊宁地区)，所以又被明朝称为“ 别失八里国”和“亦力把里国”。明政府对新疆的统治非常薄弱，新疆的绝大部分一直在蒙古察合台后裔诸王控制之下，只有东部的哈密地区曾一度成为明朝的“羁縻”卫所。永乐二年(1404年)，元朝肃王兀纳失里投降明政府，被封为忠顺王，1406年明政府设哈密卫，设指挥、千户、百户等官，由畏兀儿人马哈麻火者任指挥，又派汉族人周安为忠顺王长史、刘行善为纪善，辅佐外加监视。这个半独立的附庸政权被称为哈密国。而新疆此时的统治王朝，也是对大明朝一直有朝贡的。据《明太祖实录》记载，洪武二十四年秋，别失里八朝贡。
15世纪中叶吐鲁番汗国兴起，自成化八年(1472年)以后，新兴的吐鲁番汗国几次攻破哈密、掳走哈密王室成员，末代哈密王也于1513年叛降吐鲁番。正德十年(1515年)吐鲁番正式吞并哈密，明朝正式放弃了哈密卫。从此明朝再未占领过新疆，新疆再一次离开祖国的怀抱直至三百年后才回归。
在这之前，西察合台汗国发生了一件足以影响世界格局的大事件，就是帖木儿帝国的诞生，这是继成吉思汗之后又一个蒙古人的奇迹。帖木儿帝国位居当时世界三大帝国之首，明朝在当时世界三大帝国中也仅能排第二位，老三奥斯曼帝国就是被帖木儿摧毁的，也间接拯救了欧洲，由此可见帖木儿帝国当时的强大，帖木儿帝国(1370年—1507年)是中亚河中地区的蒙古族贵族帖木儿于1370年开创的帝国。首都为撒马尔罕，后迁都赫拉特(又译哈烈、黑拉特)。最鼎盛时期，疆域以中亚乌兹别克斯坦为核心，从今格鲁吉亚一直到印度，囊括个中、西亚各一部分和南亚一小部分，整个中亚，蒙古伊尔、察合台、金帐三大汗国都臣服于帖木儿汗国。也就一个帖木儿，建立了唯一一个真正统一了中亚，并且影响世界的帝国，几千年来至今，仅此一个王朝做到。
帖木儿出身巴鲁剌思氏，是突厥化的蒙古人，信仰伊斯兰教，原是属于西察哈台汗国的渴石城城主哈吉的侄子，被任命为千户长。在东察哈台汗国的秃忽鲁·帖木儿入侵并占领渴石之后，帖木儿投奔了他，被任命为渴石城的总督。
但随后帖木儿同秃忽鲁·帖木儿的儿子也里牙思火者翻脸，被迫同内兄侯赛因流亡波斯，正是在流亡期间，他的腿受了终生的伤。帖木儿和侯赛因经过一番卧薪尝胆之后，卷土重来，打败了也里牙思火者，赢取了整个河中地区。随后，帖木儿和侯赛因又反目成仇，帖木儿击败了侯赛因之后，成为河中地区的最高统治者，于1370年已是西察合台驸马的帖木儿自立为埃米尔，定都撒马尔罕，初步建立了国家。帖木儿扶植了一个察合台的后裔为傀儡，全权掌握在自己手中。
从这时起，帖木儿首先攻灭了咸海边的花剌子模，然后连续五次进攻世仇东察哈台汗国，并焚毁了中亚最繁荣富庶的东察合台首都阿力麻里城，公元1400年，帖木儿的孙子伊斯坎达就在察合台汗国发动过一场战争，攻下了于阗等地，一直推进到塔里木河中游。后来一直打到吐鲁番，迫使东察哈台汗国统治者哈马儿丁“消失在黑貂与银鼠出没之地”，从此一蹶不振。
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